沙芬酰胺(Xadago/finamid)偶然的成为帕金森病治疗领域梦寐以求的＂圣杯＂

　　沙芬酰胺作为一种具有双重作用机制的新型α-氨基酰胺衍生物，其研发历程展现了从抗癫痫药物筛选到抗帕金森病药物开发的转化医学逻辑。本文将详细介绍沙芬酰胺的发现过程以及构效关系。

　　沙芬酰胺的故事始于一个叫做米拉醋胺（Milacemide）的化合物。米拉醋胺的化学结构相对简单，是一种乙酰胺衍生物（2-n-戊氨基乙酰胺）。在合成了数百个化合物并进行了艰苦的筛选后，规律逐渐浮出水面。数据显示，保留苄基仲氨基结构对于保持活性至关重要，而引入大的亲脂性基团(特别是苄基)能显著提升抗惊厥效力。更重要的是，研究人员发现，这些新分子的抗癫病活性与甘氨酸的生成毫无关系，也与单纯的MAO抑制作用不完全平行。这意味着，他们可能触碰到了一个新的作用机制。

　　在众多衍生物中，代号为PNU-151774E的分子脱颖而出。它的化学名称是(S)-2-[(3-氟苄基)氧基]苄基]氨基]丙酰胺甲磺酸盐+，即后来的沙芬酰胺(Safinamide).

　　沙芬酰胺的结构优化可谓是神来之笔:

　　氟原子的引入:在远端苯环+的间位(3-位)引入一个氟原子。这一微小的改动极大地提高了分子的代谢稳定性，并增强了其穿透血脑屏障的能力。相比于氯代衍生物，氟代衍生物通常具有更佳的药代动力学性质。

　　手性的选择:研究团队特意分离并测试了(R)-对映体和(S)-对映体。虽然两者在抗惊厥活性上差异不大，但(S)-对映体在安全性方面表现更优，引发行为毒性的剂量远高于(R)-对映体，因此被选为候选药物。

　　最令人兴奋的是，沙芬酰胺不仅展现出了强大的电压依赖性钠通道阻滞能力(这是其抗癫病活性的基础)，还被意外发现是一个极其强效且高度选择性的MAO-B抑制剂+。这种独特的“一石二鸟”特性--既能通过抑制MAO-B提升多巴胺水平，又能通过离子通道调节抑制谷氨酸释放--让研究人员意识到，这个本为癫病设计的分子，可能是帕金森病治疗领域梦寐以求的“圣杯”。于是，研发方向发生了战略性转折，沙芬酰胺正式踏上了抗帕金森病的征途。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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