降脂新星Inclisiran/LEQVIO的疗效持久稳定安全性良好？

       2022年11月5日至7日，AHA 2022以线上+线下的方式在芝加哥如期举行。其中特色研究板块“降脂治疗的现在和未来”专场中汇集了多项血脂领域新型药物的临床研究成果，包括ORION-3研究（PCSK9 siRNA药物Inclisiran）、ARCHES-2研究（ANGPTL3 siRNA药物ARO-ANG3）和SHASTA-2研究（APOC3 siRNA药物ARO-APOC3）。

　　Inclisiran作为全球首个小干扰RNA（siRNA）降脂药物，能够通过RNA干扰机制在表达水平阻断肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）蛋白的合成，从而上调肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，降低循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。既往已有多个全球多中心III期降脂研究ORION-9、ORION-10、ORION-11发表，其结果充分证实了：在18个月研究期间，Inclisiran仅需一年两针，即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低，降幅可达50%以上。然而作为全新机制的小干扰RNA药物，Inclisiran的长期安全性仍需临床数据支持。ORION-3研究便是基于2期ORION-1研究，在原有52家中心382例患者基础上，进行为期4年的开放标签延长试验，以探究Inclisiran长期的疗效及安全性。

　　ORION-3研究作为一项多中心、开放标签的延长试验，共纳入382例已经完成2期ORION-1研究的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危患者，分为 ① Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm，N=290），来自原ORION-1研究中的Inclisiran治疗组，继续接受额外4年的inclisiran治疗；② 换药组（switching arm，N=92），来自原ORION-1研究中的安慰剂组，先接受1年依洛尤单抗治疗，然后换药接受Inclisiran治疗。

　　研究主要终点为第210天，Inclisiran治疗组LDL-C较ORION-1基线的变化百分比。次要终点为Inclisiran治疗组LDL-C、PCSK9及其他血脂指标较ORION-1基线随时间的变化百分比和变化绝对值。探索性终点为换药组的疗效及安全性。ORION-3研究最终共有233例（80.3%）患者完成长达4年的随访，平均年龄为63.3岁，其中50.0%为≥65岁。ORION-1基线的平均LDL-C为128.9mg/dL（3.33mmol/L）。

　　Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm）结果显示：第210天时，LDL-C较ORION-1基线降幅为47.5% (95%CI：-50.7，-44.3；p＜0.0001) 。整个4年研究期间，LDL-C较ORION-1基线平均降幅为44.2%，且该降幅持久稳定；PCSK9平均降幅为−62.2%至−77.8%。换药组（switching arm）结果显示：LDL-C较ORION-1基线平均降幅为45.3%。

　　ORION-3安全性分析显示：整个4年研究期间，Inclisiran总体安全耐受性良好，未发现新的不良反应。主要药物相关不良事件为注射部位反应，均为轻中度且自限性。

　　然而，能够在长期研究中实现如此稳定的临床疗效和良好的安全耐受性，与Inclisiran作为新一类小干扰RNA药物所独有的RNA干扰机制和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统脱不开关系。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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