考比替尼/卡比替尼(COBIMETINIB)联合维莫非尼治疗BRAFV600阳性黑色素瘤患者使总体生存率提高

　　考比替尼是一种口服活性的小分子药物，能够选择性抑制成纤维细胞生长因子激活的蛋白激酶激酶1（MAP2K1或MEK1）。通过抑制MEK激酶的活性，考比替尼可以阻断异常活跃的信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

　　黑色素瘤是极具侵袭性且致命的肿瘤之一，具有高度的肿瘤异质性，存在多个通路的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）。临床上大多数黑色素瘤可被早期诊断并被外科手术切除，Ⅰ、Ⅱ期患者的5年生存率可达82%~98%，但晚期黑色素瘤患者的预后非常差，传统的治疗方案有效率很低，且易引发耐药及不良反应。约40%的黑色素瘤具有BRAF V600E/K突变，这种突变通常对BRAF抑制剂（BRAF inhibitor，BRAFi）和MEK抑制剂（MEK inhibitor，MEKi）敏感。

　　多数黑色素瘤具有BRAF V600E/K突变，因此V600成为黑色素瘤精准治疗的重要靶点，并通常可被BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合阻断。免疫检查点抑制剂的出现也极大地改善了BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者的治疗结局。

　　2024年9月18日消息，来自2期ImmunoCobiVem试验（NCT02902029）的长期生存数据显示，在接受维莫非尼（Zelboraf）联合考比替尼（Cotellic）治疗的患者中，早期转换为阿替利珠单抗（Tecentriq）治疗，虽总体生存率（OS）有所提高，但无显著统计学差异。德国埃森大学和德国癌症联合会的Dirk Schadendorf医学博士在ESMO大会上介绍该数据时指出，有相当一部分患者从靶向治疗早期转换为免疫检查点抑制剂（ICI）后出现快速进展。

　　ImmunoCobiVem试验在2016年11月23日至2019年12月27日期间招募了未经治疗的不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤患者，最终数据库于2024年7月8日锁定。患者按1:1随机分配到Arm A和Arm B，分层因素包括血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、疾病转移阶段以及是否接受过辅助治疗。所有患者在3个月的RUN-IN阶段接受维莫非尼联合考比替尼治疗，之后无进展疾病（PD）的患者，Arm A（n=69）继续该联合治疗，Arm B（n=66）转换为阿替利珠单抗治疗。

　　中位随访57个月时，Arm A的中位OS为40.2个月，Arm B的中位OS为49.6个月，60个月的OS率分别为40%和45%。但最终PFS1数据显示，Arm A的患者中位PFS1为13.0个月，优于Arm B的5.9个月。当检查交叉患者时，Arm A中接受维莫非尼联合考比替尼然后阿替利珠单抗治疗的患者第二次进展时间（PFS3）为2.8个月，而Arm B中接受阿替利珠单抗然后维莫非尼联合考比替尼治疗的患者PFS3为6.0个月。此外，总PFS（PFS2）在Arm A中为12.6个月，Arm B中为14.6个月。Schadendorf博士补充道，未确定任何亚组，靶向治疗RUN-IN提供了临床获益，并表示试验试图回答在有肿瘤控制的患者中，是继续进行靶向治疗还是转换为免疫检查点抑制剂以维持临床反应，PFS1是主要终点，进展时有交叉可能即PFS3。

　　在试验中的所有患者中，中位年龄为58岁，大多数为男性，ECOG体能状态评分为0。按治疗阶段检查客观缓解率，在RUN-IN阶段结束时，患者有不同的治疗反应。在随机阶段和交叉阶段，Arm A和Arm B的患者也有不同的治疗结果。

　　使用考比替尼的注意事项

　　1.每28天一个疗程，前21天每天一次口服60 mg，28天为一周期，直至疾病进展或不可接受毒性。如有必要，剂量可以减少至40毫克或20毫克，如仍不能耐受，则需永久停药。

　　2.服用考比替尼时，应避免同时使用强效或中度CYP3A抑制剂。如果必须使用，应调整考比替尼的剂量。

　　3.患者在使用考比替尼期间应定期进行身体检查，及时发现任何不良反应或并发症。特别是孕妇和哺乳期妇女，在使用前应咨询医生，并避免怀孕。

　　4.使用考比替尼Cotellic(Cobimetinib)治疗前需要确认在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。

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