司替戊醇(STIRIPENTOL/DIACOMIT)可以通过抑制乳酸的产生逆转肿瘤对化疗药物的抵抗

　　在一篇刚刚发表于权威学术期刊《自然》的研究论文中，中山大学附属第七医院（深圳）何裕隆教授、张常华教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院合作发现，乳酸通过增强NBS1蛋白的乳酸化修饰，对于肿瘤的DNA损伤修复和化疗耐药起到了关键作用。基于这一发现，研究团队找到了一款“老药”司替戊醇（stiripentol），可以通过抑制乳酸的产生，逆转肿瘤对化疗药物的抵抗，为癌症治疗提供了一种新策略。

　　一百多年前，著名生理学家Otto Warburg医生与同事最早观察到，肿瘤细胞有特殊的能量获取方式。即使在氧气充足的条件下，它们也更喜欢通过糖酵解途径代谢葡萄糖，而不像正常细胞那样选择更有效率的线粒体氧化磷酸化。这一现象被称为Warburg效应，Warburg医生也因此获得了1931年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　由于这种特殊的代谢机制，肿瘤对葡萄糖的消耗速度很大，导致糖酵解的代谢产物——乳酸在肿瘤内大量积累，造就了酸性环境。此前曾有研究发现，乳酸是癌细胞的重要“帮凶”，通过促进特定蛋白的乳酸化，影响DNA损伤修复，帮助癌细胞躲避化疗药物。

　　司替戊醇（stiripentol），是已有深入研究的一种LDHA抑制剂。

　　研究团队测试后发现，司替戊醇可阻断胃癌细胞乳酸的产生，抑制NBS1 K388的乳酸化修饰，从而降低DNA修复效率并克服肿瘤放化疗耐药性。在肿瘤患者来源的类器官和异种移植模型中，司替戊醇与化疗药物顺铂或放疗联合使用，表现出高度协同效应，削弱肿瘤细胞的DNA修复能力并提高放化疗的效果，显著抑制肿瘤生长并延长小鼠的生存期。

　　这些发现不仅揭示了乳酸在肿瘤代谢中的重要角色，定义了乳酸化作为抗肿瘤耐药的新靶点，更为临床治疗提供了新的方向，首次发现了可阻断DNA损伤修复的靶向药物司替戊醇。

　　尤其值得关注的是，作为已在临床上广泛应用的一种老药，司替戊醇的安全性和药效已得到验证，这意味着将司替戊醇用于肿瘤耐药的临床研究有望迅速得到应用。研究团队透露，目前已经申请了司替戊醇的肿瘤治疗专利，并启动了相关临床研究，招募患者进行临床试验：司替戊醇联合免疫靶向化疗用于常规治疗无效的腹膜转移癌患者单臂前瞻性2期临床试验（注册号：ChicTR2400083649）。如果试验成功，这将为癌症治疗带来革命性的变化，极大地提高放化疗的成功率，造福广大肿瘤耐药患者。

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