阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)对传统治疗失败和脑转移及耐药的肺癌患者均具有一定疗效

　　肺癌，作为全球癌症相关死亡的首要原因，严重威胁着人类健康。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80%-85%，其中KRAS G12C突变约占NSCLC的13%。对于这类患者，传统治疗手段如化疗、放疗，虽在一定程度上能控制病情，但往往伴随着严重的副作用，且部分患者会出现耐药现象，治疗效果不尽人意。而靶向治疗和免疫治疗的出现，为肺癌治疗带来了新的曙光，阿达格拉西布便是其中的佼佼者。

　　许多肺癌患者在经历了手术、化疗、放疗等传统治疗后，病情仍会复发或进展。对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，若传统治疗失败，阿达格拉西布提供了新的治疗选择。在一项临床试验中，纳入了先前接受过铂类化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，使用阿达格拉西布进行治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）达到了43%，疾病控制率（DCR）高达79.5%。这意味着近一半的患者肿瘤出现了明显缩小，近八成的患者病情得到了有效控制，为那些对传统治疗耐药或不耐受的患者带来了生存的希望。

　　脑转移是肺癌常见且严重的并发症，约10%-40%的NSCLC患者会发生脑转移。由于血脑屏障的存在，许多药物难以进入脑部发挥作用，导致脑转移患者的治疗十分棘手。阿达格拉西布具有独特的分子结构，使其能够穿透血脑屏障。在针对伴有脑转移的KRAS G12C突变NSCLC患者的研究中，阿达格拉西布展现出了良好的颅内活性。颅内客观缓解率达到了33%，颅内疾病控制率更是高达80%，部分患者的颅内病灶得到了显著缩小，生存质量得到了提高，生存期也有所延长。

　　肿瘤细胞对药物产生耐药性是肺癌治疗过程中的一大难题。对于KRAS G12C突变的肺癌患者，在使用其他靶向药物出现耐药后，阿达格拉西布依然可能有效。研究发现，阿达格拉西布与其他KRAS G12C抑制剂的作用机制略有不同，它能够更稳定地与KRAS G12C蛋白结合，抑制其活性。即使肿瘤细胞对其他药物产生了耐药，阿达格拉西布仍可通过独特的作用方式，阻断肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长。在临床试验中，部分对其他靶向药物耐药的患者，在改用阿达格拉西布治疗后，病情得到了再次控制，肿瘤标志物下降，影像学检查显示肿瘤有不同程度的缩小。

　　KRAS基因是一种原癌基因，其编码的KRAS蛋白在细胞信号传导通路中起着关键作用。正常情况下，KRAS蛋白通过与三磷酸鸟苷（GTP）结合而激活，激活后的KRAS蛋白可启动一系列下游信号通路，促进细胞的生长、增殖和存活。当KRAS基因发生G12C突变时，KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸替代，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，不断向细胞传递增殖信号，从而促使肿瘤细胞不受控制地生长和分裂。

　　阿达格拉西布是一种高选择性、强效的口服KRAS G12C小分子抑制剂。它能够不可逆地与KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸残基共价结合，将KRAS G12C锁定在失活的二磷酸鸟苷（GDP）结合状态，使其无法与GTP结合，进而阻断下游致癌信号通路的传导，如RAF-MEK-ERK通路等。这样一来，肿瘤细胞的生长、增殖和存活受到抑制，最终达到治疗肿瘤的目的。此外，阿达格拉西布具有较长的半衰期，能够持续抑制KRAS G12C蛋白的活性，这也是其在临床治疗中展现出良好疗效的重要原因之一。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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