塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo/LOXO-292)为RET驱动癌症的治疗带来了革命性的变化

　　在癌症治疗领域，随着对肿瘤生物学认识的不断深入，靶向治疗已成为重要的治疗策略。赛普替尼（Selpercatinib）作为一种高选择性的RET抑制剂，为RET基因变异相关癌症的治疗带来了新的希望，显著改变了相关患者的治疗格局。

　　RET（Rearranged during Transfection）基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，RET参与细胞的生长、分化和存活等生理过程。然而，当RET基因发生变异时，会导致其编码的受体激酶持续激活，进而引发细胞的异常增殖、存活和迁移，最终促使肿瘤的发生与发展。

　　RET基因变异主要包括融合和点突变两种形式。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET基因融合是重要的少见驱动基因变异类型，在东西方NSCLC患者中的占比均为1-2%左右。在甲状腺癌中，RET基因变异同样扮演着关键角色。RET基因融合可见于约10%-20%的甲状腺癌患者，而RET基因突变则在＞60%的散发性甲状腺髓样癌（MTC）以及＞90%的遗传性MTC患者中出现。此外，RET基因变异还在其他一些罕见癌症中被发现。这些变异为肿瘤的发生发展提供了关键的分子驱动，也成为了精准治疗的重要靶点。

　　LIBRETTO-001 I/II期研究：这是首个评估赛普替尼在RET变异实体瘤中应用价值的临床试验，于2017年5月正式启动。2018年ASCO年会公布了赛普替尼治疗RET阳性实体瘤I期试验的研究数据，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在后续的研究更新中，247例既往接受过铂类化疗的RET基因融合阳性晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达61.5%，中位无进展生存期（mPFS）达26.2个月，中位总生存期（mOS）达47.6个月；69例初治患者的ORR高达82.6%，mPFS达22个月，mOS未达到，超半数患者（52.3%）实现超5年生存。在甲状腺癌方面，晚期RET突变MTC卡博替尼/凡德他尼未经治患者ORR达82.5%，mPFS未达到；晚期RET突变MTC经治患者ORR达77.6%，mPFS达41.4个月；晚期RET融合阳性TC初治患者ORR达95.8%，mPFS未达到；晚期RET融合阳性TC经治患者ORR达85.4%，mPFS达27.4个月。这些数据充分证明了赛普替尼在RET变异实体瘤中的持久获益。

　　LIBRETTO-431 III期研究：作为首个头对头比较靶向治疗与化疗±免疫方案一线治疗RET基因融合阳性晚期NSCLC的III期临床试验，达到了主要终点。在一线治疗ITT-帕博利珠单抗人群（ITT人群占比81%）中，赛普替尼较化免联合方案mPFS实现翻倍（24.8 vs 11.2个月），疾病进展或死亡风险显著降低53.5%（HR=0.465，95%CI 0.309-0.699；P<0.001）；ITT人群得到同样的结果（24.8 vs 11.2个月；HR=0.482，95%CI 0.331-0.700；P<0.001）。在肿瘤应答方面，赛普替尼相比对照组在ITT-帕博利珠单抗和ITT人群的ORR分别为84%vs 65%以及84%vs 63%。该研究进一步夯实了赛普替尼在RET基因融合阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位。

　　LIBRETTO-531 III期研究：该研究评估了赛普替尼对比多激酶抑制剂（MKIs）卡博替尼或凡德他尼作为晚期或转移性转染期间重排（RET）突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者初始治疗的疗效。研究达到了主要终点，显示赛普替尼在无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。经BICR评估的PFS数据显示，赛普替尼较卡博替尼/凡德他尼一线治疗晚期RET突变MTC可显著改善中位PFS（NE vs 16.8个月；P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.280，95%CI 0.165-0.475）。此外，赛普替尼同样显著改善了患者的中位无治疗失败生存期（TFFS）（NE vs 13.9个月；HR=0.254，95%Cl 0.153-0.423；P<0.0001），ORR也有大幅度提升（69.4%vs 38.8%）。该研究明确了赛普替尼是晚期RET突变MTC患者的一线优选。

　　在各项临床试验中，赛普替尼治疗RET驱动癌症整体耐受性良好。常见的不良事件（AE）包括水肿、口干、腹泻、转移酶升高、高血压等。需要关注的≥3级AE主要为高血压、转氨酶升高、QT间期延长等。但绝大多数AE可控可管理，通过适当的对症治疗、剂量调整等措施，患者能够较好地耐受药物治疗。在头对头比较的III期LIBRETTO-531研究中，赛普替尼较卡博替尼/凡德他尼≥3级TEAEs（52.8%vs 76.3%）和永久停药事件（4.7%vs 26.8%）发生率均大幅降低，进一步证明了其在安全性和耐受性方面的优势。

　　赛普替尼作为一种高选择性RET抑制剂，在RET驱动的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和甲状腺癌等多种癌症的治疗中展现出了卓越的疗效和良好的安全性。随着研究的不断深入，未来赛普替尼有望在更多类型的RET变异相关癌症中发挥作用，为更多患者带来生存获益。同时，对于赛普替尼耐药机制的研究也在持续开展，这将有助于开发新的治疗策略，克服耐药问题，进一步提高癌症治疗的效果。此外，联合治疗方案的探索也将是未来研究的重点方向之一，通过与其他靶向药物、免疫治疗药物等联合应用，可能进一步提高疗效，改善患者的预后。总之，赛普替尼的出现为RET驱动癌症的治疗带来了革命性的变化，而未来更多的研究和探索将为癌症治疗领域带来更多的突破和希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo/LOXO-292)为RET突变的甲状腺髓样癌患者带来了新的希望

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