玛格妥昔单抗(MARGENZA)为晚期HER2阳性乳腺癌患者优化靶向策略

　　人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、预后曾一度很差的亚型，但随着抗人类表皮生长因子受体2靶向药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）的出现，其预后已极大改善。然而，部分患者仍会对标准治疗产生耐药，尤其令人关注的是，肿瘤免疫微环境中的免疫细胞也表达能识别抗体Fc段的受体，其类型影响抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用效应的强弱，这与疗效相关。玛格妥昔单抗正是在此基础上进行优化的新型靶向药。玛格妥昔单抗是一种Fc段经过工程化改造的、靶向人类表皮生长因子受体2的单克隆抗体。它与曲妥珠单抗结合在人类表皮生长因子受体2的相同结构域，具有类似的抗增殖信号阻断作用。但其创新之处在于，科学家对其Fc段进行了精心的氨基酸修饰，旨在增强其与激活性Fcγ受体IIIa的亲和力，同时降低其与抑制性Fcγ受体IIb的亲和力。这一改造的最终目的是，在体内能更有效地激活自然杀伤细胞等免疫效应细胞，从而产生更强效的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，更彻底地杀伤人类表皮生长因子受体2阳性的肿瘤细胞。它被批准与化疗联合，用于治疗既往接受过两种或两种以上抗人类表皮生长因子受体2方案（其中至少一种用于转移性疾病）的晚期人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌成人患者。

　　在关键的III期临床试验中，玛格妥昔单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗进行了头对头比较。结果显示，玛格妥昔单抗组在主要终点无进展生存期上显示出非劣效性，而在预设的探索性总生存分析中，玛格妥昔单抗组的中位总生存期达到了21.6个月，优于曲妥珠单抗组的19.8个月。玛格妥昔单抗通过静脉输注给药，剂量为每三周一次。一位52岁的晚期人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌女性患者，在经历曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和抗体药物偶联物T-DM1治疗后疾病进展，后续选择有限。参与临床试验接受玛格妥昔单抗联合化疗后，其肺部转移灶得到控制，病情稳定维持了七个月，为后续治疗创造了条件。玛格妥昔单抗代表了单克隆抗体药物从“天然”到“优化”的进化，通过对免疫效应环节的精准工程学改造，旨在克服或部分克服既往治疗可能存在的免疫激活不足导致的耐药，为后线治疗提供了经过优化的武器。其不良反应谱与曲妥珠单抗类似，包括疲劳、恶心、腹泻和输液反应等，左心室射血分数下降的风险也需要监测。玛格妥昔单抗的成功是肿瘤免疫学原理应用于抗体药物设计的典范，推动了抗人类表皮生长因子受体2治疗领域的持续进步。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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