达普司他的治疗原理基于对人体氧感知通路的精妙调控。它能选择性地抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)的活性,包括HIF-PH1、PH2及PH3这三种亚型。在正常生理状态下,HIF-PH会使缺氧诱导因子(HIF)发生羟化,进而导致HIF被泛素化降解。而达普司他通过阻断这一过程,让HIF得以稳定存在并在细胞核内蓄积。稳定后的HIF与缺氧反应元件(HRE)结合,启动一系列基因转录。一方面,上调促红细胞生成素(EPO)基因表达,促进骨髓红系祖细胞增殖分化,从而增加红细胞的生成。另一方面,下调铁调素,促进肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放,使血清铁和总铁结合力升高,提升铁利用效率。
从功能药效上看,达普司他能有效提升慢性肾病患者的血红蛋白水平,减少患者对输血的需求。临床研究显示,在非透析依赖性慢性肾脏病贫血患者中,达普司他治疗24周后血红蛋白水平平均增加1.5-2.0g/dL,目标血红蛋白达标率达68%。与传统的ESA相比,达普司他具有明显优势。其口服给药的方式避免了频繁注射带来的痛苦和不便,大大提高了患者的用药依从性。而且在心血管安全性方面,达普司他与ESA相当,甚至在某些亚组中风险更低。同时,达普司他还能更高效地利用铁,减少静脉补铁的频次,不增加ESA相关的纯红细胞再生障碍风险。
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