英菲格拉替尼(Truseltiq/Infigratinib)靶向FGFR通路的高选择性抑制剂在胆管癌治疗中的应用

　　在实体瘤的精准治疗进程中，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路异常逐渐被确认为多种癌症的关键驱动因素。其中，英菲格拉替尼（Infigratinib）作为一种高选择性、可逆的FGFR1–3酪氨酸激酶抑制剂，在携带FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者中展现出明确的临床获益，成为该分子亚型的重要治疗手段。

　　胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种起源于胆道上皮的恶性肿瘤，因其隐匿性强、诊断晚、治疗选择有限而预后不良。近年来，随着高通量测序技术的普及，研究发现约10%–15%的肝内胆管癌存在FGFR2基因融合或重排。这类遗传改变导致FGFR2受体持续激活，进而通过RAS-MAPK、PI3K-AKT等下游通路促进肿瘤细胞增殖、存活与转移。

　　由于FGFR2异常具有高度特异性且极少与其他驱动突变共存，它被视为理想的治疗靶点。然而，并非所有FGFR抑制剂都能有效覆盖此类变异——药物对FGFR亚型的选择性、穿透肿瘤组织的能力以及耐受性，共同决定了其临床价值。

　　英菲格拉替尼是一种口服小分子化合物，对FGFR1、FGFR2和FGFR3具有高度选择性，而对VEGFR等其他激酶的抑制作用较弱。这种高选择性有助于减少因“脱靶效应”引起的不良反应（如高血压、蛋白尿等），从而改善治疗窗口。

　　其作用机制在于竞争性结合FGFR激酶结构域的ATP结合位点，阻断受体自磷酸化及下游信号传导。在携带FGFR2融合的胆管癌细胞模型中，英菲格拉替尼可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡。动物实验亦证实其能有效缩小肿瘤负荷。

　　在一项关键的单臂Ⅱ期临床试验中，既往接受过至少一线系统治疗失败的FGFR2融合阳性晚期胆管癌患者接受英菲格拉替尼治疗后，客观缓解率（ORR）达到约20%–30%，疾病控制率（DCR）超过70%，中位无进展生存期（PFS）显著优于历史化疗数据。部分患者获得持续数月甚至更长时间的缓解，生活质量得以维持。

　　值得注意的是，疗效与FGFR2变异的具体类型密切相关——典型融合（如FGFR2-BICC1）通常响应更佳，而非典型重排或点突变的敏感性尚待进一步验证。

　　英菲格拉替尼的不良反应谱与其靶点特性一致，主要包括：

　　高磷血症：因FGFR1参与肾小管磷酸盐重吸收调控，抑制后导致血磷升高，是最常见的实验室异常，通常为轻中度，可通过饮食调整、磷酸盐结合剂或剂量调整管理；

　　口腔炎、口干、指甲变化（如甲剥离）；

　　眼部毒性：如干眼、视物模糊，偶见视网膜色素上皮脱离（需定期眼科评估）；

　　胃肠道反应（腹泻、恶心）及乏力等。

　　多数不良反应为1–2级，通过早期识别、对症处理及必要时的剂量中断或减量，可有效维持治疗连续性。

　　英菲格拉替尼的适用前提是明确存在FGFR2基因融合或重排。因此，所有晚期胆管癌患者，尤其是肝内来源者，应在治疗前接受基于下一代测序（NGS）的分子检测。RNA-based NGS在识别融合转录本方面更具优势，可避免DNA测序可能遗漏的复杂重排事件。

　　此外，治疗过程中可能出现FGFR2激酶结构域的获得性突变（如V565F、N550K等），导致继发耐药。对此，新一代泛FGFR抑制剂或联合策略正在探索中。

　　英菲格拉替尼的临床应用标志着胆管癌治疗正式迈入分子分型指导下的精准时代。它不仅为FGFR2异常患者提供了有效的靶向选择，也凸显了“先检测、后治疗”原则在罕见驱动变异管理中的核心地位。随着对FGFR通路耐药机制的深入理解及新药研发的持续推进，未来有望通过序贯或联合策略进一步延长患者生存，推动胆管癌从“不可治”向“可长期管理”的转变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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