塔拉妥单抗(Imdelltra/Tarlatamab/AMG757)靶向DLL3阳性小细胞肺癌的机制与临床实践

　　小细胞肺癌是肺癌中侵袭性最强的亚型，约七成患者确诊时已发生转移，复发率超过九成。传统化疗与免疫检查点抑制剂对该病的总体响应有限，且缺乏针对特定分子亚群的精准方案。研究发现，delta样配体3（DLL3）在小细胞肺癌细胞表面高表达（阳性率超七成），而在正常组织中几乎不表达，成为区分肿瘤细胞与正常细胞的理想标记。然而，DLL3并非传统激酶靶点，无法通过小分子抑制剂干预，这使其成为免疫治疗探索的新方向。塔拉妥单抗的研发，正是瞄准这一“高表达、低毒性”的靶点，试图通过激活内源性T细胞实现精准杀伤。

　　塔拉妥单抗是一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），其分子结构包含两个靶向域：一端特异性结合肿瘤细胞表面的DLL3，另一端结合T细胞表面的CD3受体。这种“双臂设计”突破了传统单克隆抗体仅靶向肿瘤或仅激活免疫的局限——无需体外改造T细胞，也无需依赖肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，直接通过药物分子将内源性T细胞“牵引”至DLL3阳性肿瘤细胞附近，形成免疫突触。与CAR-T疗法相比，其优势在于无需复杂的淋巴细胞采集与回输流程，口服以外均为静脉注射的便捷给药；与双特异性抗体常见靶点（如CD3与HER2）不同，DLL3的低正常组织表达特性，从源头上降低了脱靶毒性风险。

　　塔拉妥单抗的抗肿瘤效应通过三步级联反应实现。首先，药物分子的DLL3结合域识别并结合小细胞肺癌细胞表面的DLL3，锚定肿瘤细胞；其次，CD3结合域与T细胞表面的CD3复合物结合，激活T细胞内的ZAP70信号通路，促使T细胞释放穿孔素、颗粒酶B等细胞毒性分子；最后，这些分子穿透肿瘤细胞膜，诱导凋亡相关蛋白（如caspase-3）活化，导致肿瘤细胞程序性死亡。临床前研究显示，该机制对DLL3高表达的肿瘤细胞具有高度选择性，对DLL3阴性细胞无明显杀伤作用，且激活的T细胞可持续增殖，形成“记忆免疫”效应。

　　塔拉妥单抗的疗效在关键Ⅱ期DeLLphi-301试验中得以验证。该研究纳入220例经含铂化疗失败的广泛期小细胞肺癌患者（其中超八成DLL3阳性），接受塔拉妥单抗单药治疗。结果显示，客观缓解率达四成，疾病控制率超七成，中位无进展生存期为四點四个月，中位总生存期为十四點三个月。亚组分析表明，无论患者既往是否接受过免疫治疗，或DLL3表达水平高低（只要阳性），均能观察到肿瘤退缩。与历史数据对比，其客观缓解率较传统二线化疗（约一成）提升三倍，为经治患者提供了显著的生存转机。值得注意的是，约三成患者缓解持续时间超过一年，提示部分病例可实现长期控制。

　　塔拉妥单抗的临床应用需以DLL3表达检测为前提，通过免疫组化确认肿瘤细胞中DLL3阳性率高于一定比例（通常设定为百分之二十五）。推荐剂量为十微克每千克体重，每两周静脉注射一次，治疗前需预处理（如解热镇痛药）以减少输液反应。安全性方面，主要关注细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性：CRS多为一至二级（发热、低血压），可通过暂停用药或激素干预控制；三级以上神经毒性（如意识模糊）发生率低于百分之五，需密切监测并及时处理。此外，常见不良反应包括乏力、食欲下降，多为轻中度，不影响持续治疗。

　　塔拉妥单抗v的探索正从后线解救向前线干预延伸。多项Ⅰb期试验正在评估其联合化疗（如依托泊苷联合铂类）一线治疗广泛期小细胞肺癌的潜力，初步数据显示客观缓解率提升至六成以上。联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的研究也在推进，试图通过“双免疫激活”进一步增强T细胞功能。此外，其在DLL3阳性神经内分泌肿瘤（如肺外小细胞癌）中的拓展应用，有望惠及更多罕见瘤种患者。未来，基于液体活检动态监测DLL3表达与T细胞活性，或可实现个体化剂量调整，进一步优化疗效与安全性。

　　塔拉妥单抗的出现，为小细胞肺癌的免疫治疗提供了“双靶点桥接”的新范式。它证明，通过精准连接效应细胞与靶细胞，可在不直接改造免疫细胞的前提下激活抗肿瘤应答，为DLL3阳性这一难治亚群开辟了可行路径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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