阿达格拉西布(Krazati/LuciAdagrasib)聚焦KRAS/G12C突变非小细胞肺癌的后线靶向干预策略

　　阿达格拉西布为一种口服小分子不可逆抑制剂，能够特异性作用于KRAS G12C突变蛋白，通过共价结合突变位点的半胱氨酸残基，阻断GTP与KRAS的结合，抑制其活化状态，从而干预由该突变驱动的肿瘤信号传导与增殖进程。该药在机制上针对携带KRAS G12C变异的实体瘤患者，提供一种基于分子特征的精准靶向治疗选择。

　　KRAS基因编码的蛋白是细胞内重要的小GTP酶，参与调控多条促增殖与生存信号通路。在野生型状态下，KRAS可在活性与非活性构象之间循环，实现信号的精确开关。当发生G12C突变时，该蛋白易于停留在活性状态，导致下游MAPK与PI3K AKT等通路持续活化，促进肿瘤细胞不受控生长。长期以来KRAS被视为难以成药的靶点，阿达格拉西布的研发突破了这一限制，实现了对突变蛋白的特异性抑制，为相应患者提供了新的干预途径。

　　从药理特性来看，阿达格拉西布可在细胞内与KRAS G12C突变体的半胱氨酸形成不可逆共价键，锁定其非活性GDP结合态，防止GTP再结合而恢复信号传导。临床前研究显示，该药对携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞株及异种移植模型具有显著的抗肿瘤活性。临床研究进一步证实，在经含铂化疗及免疫治疗进展的KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌患者中，该药可取得具临床意义的客观缓解率与无进展生存期改善。对其他存在相同突变的实体瘤类型，也在持续探索其适用范围。

　　应用阿达格拉西布前，必须通过可靠的分子检测确认存在KRAS G12C突变，检测方法包括DNA测序与液体活检等技术。该检测结果是筛选适宜人群及预测疗效的重要依据。给药方案依据临床研究结果与耐受性数据确定，通常为口服每日两次，并根据不良反应与实验室指标进行剂量调整。治疗期间需定期进行影像学评估与安全性监测，以动态掌握疗效与潜在风险。

　　与该药相关的常见不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、肝功能指标升高及皮疹等。部分不良反应可能与药物对正常组织的低水平作用或间接代谢影响有关，多数为轻中度，可通过剂量调整与对症处理控制。少数患者可能出现较严重肝毒性或间质性肺病，出现相应症状需及时评估并考虑暂停或终止治疗。由于KRAS信号在正常细胞亦参与生理调节，长期抑制需关注可能的代谢与器官功能影响，因此该药应在具备分子检测能力与不良反应管理条件的专科团队指导下使用。

　　需要指出，阿达格拉西布的疗效与安全性高度依赖明确的KRAS G12C突变状态与严格的适应证筛选。其当前主要适用于经治且携带该突变的非小细胞肺癌患者，在其他实体瘤中的应用仍在研究验证阶段。该药通常作为后线或特定情况下的靶向治疗纳入综合管理方案，与症状控制、支持治疗及多学科协作配合，以兼顾疗效与生活质量。患者在治疗过程中应与医生保持良好沟通，及时反馈不适，确保治疗连续性与安全性。

　　总体来看，阿达格拉西布通过靶向KRAS G12C突变干预肿瘤信号驱动进程，为存在该分子异常的晚期实体瘤患者提供了一种可精准实施的抑制策略。其作用特点决定了在严格分子筛选与监测下应用的价值，也为攻克传统上难以靶向的KRAS驱动肿瘤积累了临床证据。随着检测可及性提高与研究深入，该药在KRAS G12C阳性肿瘤治疗中的定位将进一步明确，为更多符合适应证的患者带来更稳定的疾病控制与功能改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib/MRTX849)的治疗原理与临床案例分析

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