艾拉司群/依拉司群(Orserdu/Elacestrant)从ESR1突变持续活化到受体降解的内分泌耐药逆转机制

　　雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者经一线内分泌治疗进展后，约百分之三十至四十存在ESR1基因突变，导致雌激素受体构象改变，即使体内雌激素水平低下仍能持续活化，驱动肿瘤增殖。传统内分泌治疗药物（如芳香化酶抑制剂）因无法阻断突变受体的信号输出而失效，临床亟需针对ESR1突变的精准干预手段。艾拉司群的研发，正是基于选择性雌激素受体降解剂（SERD）的作用机制，通过直接降解突变雌激素受体蛋白，从源头逆转耐药。

　　ESR1突变多发生于配体结合域（如Y537S、D538G），使受体无需雌激素结合即可形成二聚体并激活下游MAPK与PI3K/AKT信号通路。这种“配体非依赖性活化”导致肿瘤细胞逃避传统内分泌治疗的抑制，且突变受体在肿瘤组织中的表达量较野生型更高，进一步加剧耐药。此时，单纯抑制受体活性（如他莫昔芬）或降低雌激素水平（如芳香化酶抑制剂）均无法阻断信号，唯有通过降解受体蛋白才能彻底消除驱动源。

　　艾拉司群是一种口服小分子SERD，其作用机制区别于传统内分泌药物：它能高亲和力结合ESR1突变型雌激素受体的配体结合域，诱导受体发生构象变化，暴露泛素化位点，进而通过蛋白酶体途径将受体蛋白降解为短肽片段。这种“降解而非抑制”的逻辑，可彻底清除突变受体，阻断下游信号持续活化。分子设计上，艾拉司群对ESR1突变型的亲和力是野生型的五倍以上，且对雌激素受体β无明显作用，减少了对正常组织的潜在影响。药代动力学研究显示，其口服生物利用度约为百分之六十，半衰期约二十四小时，每日一次给药可维持稳定血药浓度。

　　临床试验数据验证了其针对ESR1突变的独特疗效。在一项纳入一百三十八例经内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的二期研究中（其中百分之七十六携带ESR1突变），艾拉司群组的中位无进展生存期为三点八个月，显著优于氟维司群组的一点九个月；客观缓解率为百分之三十四，其中ESR1突变患者的缓解率高达百分之三十九。安全性方面，常见不良反应为恶心、乏力与关节痛，发生率均低于百分之二十五，无严重心脏毒性报告。这些数据表明，其对ESR1突变驱动的内分泌耐药具有明确逆转效果。

　　艾拉司群的临床定位，标志着内分泌耐药乳腺癌治疗从“抑制信号”向“清除驱动源”的进阶。其核心价值在于，通过精准降解ESR1突变受体，为经一线内分泌治疗失败且携带突变的患者提供后线干预新选择。这要求临床在使用前通过液体活检（如ctDNA）或组织测序确认ESR1突变状态，排除ESR1野生型患者；治疗中动态监测肿瘤标志物与影像学变化，联合骨保护剂等支持治疗管理不良反应。对ESR1突变型乳腺癌患者而言，这种“源头清除突变受体”的策略，有望在逆转耐药的同时延长无进展生存，最终改善预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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