维利瑞/贝组替凡(Belzutifan/Welireg)结合缺氧信号抑制与肿瘤代谢阻断的晚期肾癌治疗新工具

　　在晚期透明细胞肾癌的靶向治疗探索中，针对肿瘤代谢异常的精准干预正成为突破传统抗血管生成治疗瓶颈的重要方向。贝组替凡的出现，将靶点聚焦于缺氧诱导因子二α亚型——这一在von Hippel-Lindau基因失活突变背景下异常积累的转录因子，通过抑制其与下游基因的转录激活，直接阻断肿瘤细胞的代谢重编程与血管生成驱动，为特定肾癌患者提供了新的治疗路径。

　　von Hippel-Lindau蛋白作为肿瘤抑制因子，正常情况下可促进HIF-α亚基的泛素化降解。当VHL基因发生失活突变时，HIF-α无法正常降解，尤其在氧气充足条件下仍持续积累并激活下游靶基因，包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子及多种糖酵解相关酶。这种“假性缺氧”状态驱动肿瘤细胞增强糖酵解、促进血管生成，并适应低氧微环境，成为透明细胞肾癌进展的核心机制之一。贝组替凡的设计可特异性结合HIF-2α的氧依赖性降解结构域，阻断其与转录辅激活因子的相互作用，从而抑制下游促血管生成与代谢相关基因的表达，逆转肿瘤的代谢优势与异常增殖。

　　从作用特点看，贝组替凡为高选择性小分子HIF-2α抑制剂，对HIF-2α的抑制活性显著高于HIF-1α，临床前研究显示其对VHL缺失的肾癌细胞株可抑制增殖、减少血管生成相关因子分泌，并在异种移植模型中缩小肿瘤体积。人体研究显示，在既往接受抗血管生成治疗后进展的von Hippel-Lindau相关透明细胞肾癌患者中，贝组替凡单药治疗可较安慰剂显著延长无进展生存期，部分患者出现肿瘤缩小或疾病稳定，且疗效与HIF-2α靶点的持续抑制相关。

　　临床使用贝组替凡前，需经病理确诊透明细胞肾癌，并通过基因检测确认VHL基因失活突变或存在HIF-2α信号通路异常激活，明确为von Hippel-Lindau相关或散发性但依赖HIF-2α驱动的病例。该药采用口服给药，每日一次固定剂量，治疗期间需定期监测血红蛋白、乳酸脱氢酶及肝肾功能，因HIF-2α抑制可减少促红细胞生成素合成，可能引起贫血，而乳酸脱氢酶升高可能反映肿瘤代谢抑制或细胞溶解。此外，需关注血压变化与疲劳等全身症状，必要时进行对症支持。

　　值得注意的是，贝组替凡的效应不仅体现在肿瘤负荷的影像学评估改善，还涉及肿瘤代谢微环境的重塑。部分应答患者的肿瘤组织中可观察到糖酵解相关酶表达下调、血管密度降低，提示该药可能通过双重作用——既抑制血管生成，又削弱肿瘤细胞的代谢适应能力——来遏制进展。但与所有靶向治疗类似，长期用药可能面临耐药问题，其机制可能与HIF-2α突变或旁路信号激活有关，需更多研究探索应对策略。对于严重贫血、未控制的高血压或近期发生心脑血管事件的患者，应审慎评估使用时机。

　　与传统的抗血管生成药物相比，贝组替凡的独特之处在于直接靶向HIF-2α这一驱动VHL相关肾癌的核心转录因子，而非仅阻断其下游效应分子如VEGF。这种上游干预可更全面抑制肿瘤代谢与血管生成的协同驱动，为抗血管生成治疗耐药后的患者提供接续方案。临床实践中，将其与支持治疗或低强度局部治疗衔接，可在维持疗效的同时减少治疗相关负担，并改善患者的体能状态与生活质量。

　　综观其临床价值，贝组替凡通过靶向HIF-2α阻断von Hippel-Lindau相关透明细胞肾癌的代谢与血管生成驱动环节，突破了传统抗血管生成药物的局限，在经治进展患者中展现出延缓疾病进程的潜力。它的结构设计与作用机制使代谢调控更为精准，也为肾癌的个体化治疗拓展了基于分子分型的选项。在不断积累的长期随访数据支持下，该药有望在VHL相关肾癌及部分HIF-2α依赖的散发性肾癌管理中确立地位，为既往治疗选择有限的患者带来更稳定的疾病控制与生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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