伐度司他/瓦达度他(lucivadadu/Vadadustat)在慢性肾病贫血治疗中的机制革新与临床价值

　　在慢性肾病（CKD）的进展过程中，贫血是常见的并发症之一，其根源不仅在于促红细胞生成素（EPO）的绝对或相对不足，还与铁代谢紊乱、慢性炎症、骨髓造血微环境异常等多因素相关。传统治疗手段以注射重组人促红细胞生成素（rHuEPO）及静脉或口服铁剂为主，虽能部分改善贫血，但存在需频繁注射、铁过载风险及对炎症状态下贫血疗效不佳等局限。伐度司他的出现，以口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的身份，通过调控内源性EPO生成与铁代谢，为慢性肾病贫血患者提供了更便捷、更贴近生理的贫血管理新路径。

　　人体在低氧环境下，会通过激活低氧诱导因子（HIF）通路，促进EPO合成及铁的吸收、转运与利用，以适应缺氧状态。慢性肾病患者因肾功能不全，局部组织缺氧及EPO生成不足，同时炎症因子会加速HIF的降解，进一步加剧贫血。伐度司他作为HIF-PHI类药物，可在生理氧浓度下抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，减少HIF的羟基化与降解，使HIF-α得以稳定并进入细胞核，与HIF-β结合形成功能性转录因子，进而上调EPO基因表达，促进内源性EPO生成。此外，HIF通路激活还可促进肠上皮细胞和肝细胞对铁的吸收（上调转铁蛋白受体、二价金属转运蛋白1等），增加循环中可利用铁的水平，并下调铁调素（hepcidin）——一种抑制铁吸收和释放的关键激素，从而改善铁的利用效率。这种“双管齐下”的作用（促进EPO生成+优化铁代谢），使贫血纠正更接近生理状态，且能应对慢性炎症导致的铁利用障碍。

　　伐度司他的临床优势首先体现在给药方式与适用人群的拓展。其口服给药特性彻底摆脱了rHuEPO注射的不便，患者可居家规律服药，依从性显著提升。在非透析依赖的CKD贫血患者中，Ⅲ期研究显示，与安慰剂相比，伐度司他治疗组更多患者在第八周达到血红蛋白（Hb）应答（Hb较基线升高≥十克每升且维持在九十五至一百三十克每升），且无需额外补充静脉铁剂的比例更高，提示其改善铁代谢的作用可减少铁剂依赖。在透析依赖的CKD患者中，伐度司他与rHuEPO的对照研究显示，两者在提升Hb水平上疗效相当，但伐度司他组患者铁调素水平显著下降，血清铁和转铁蛋白饱和度更易维持在理想范围，减少了铁超载风险。此外，对于既往对rHuEPO反应不佳或存在炎症状态（如C反应蛋白升高）的贫血患者，伐度司他仍能通过上调内源性EPO和改善铁利用发挥作用，填补了传统治疗的空白。

　　伐度司他的安全性与其调控HIF通路的生理机制密切相关。常见不良反应包括高血压（发生率约两成）、腹泻（一成五）、恶心（一成）及乏力（八percent），多为轻中度，可通过剂量调整或对症处理控制。需重点关注的风险包括：一是高Hb血症，因内源性EPO生成增加可能导致Hb过度升高（＞一百四十克每升），需定期监测Hb水平并适时减量；二是血栓形成风险，理论上HIF通路激活可能促进内皮细胞增殖与血管生成，增加血栓事件概率，临床数据显示其发生率与rHuEPO相当，但需在高危人群（如既往血栓史、糖尿病）中加强监测；三是肿瘤进展担忧，动物实验提示HIF通路激活可能促进某些肿瘤生长，但目前临床研究未显示在CKD贫血患者中增加肿瘤风险，仍需长期随访验证。治疗起始应采用低剂量，根据Hb应答逐步滴定，避免Hb上升过快。

　　伐度司他的意义不仅在于为慢性肾病贫血提供了口服、高效的新型治疗选择，更在于其推动了CKD并发症管理向“生理性调控”与“综合管理”转型。与rHuEPO相比，其无需注射、可同时改善铁代谢的优势，尤其适合非透析患者及铁代谢紊乱严重者；与单纯铁剂相比，其通过促进内源性EPO生成，解决了“有铁无促红素”的困境。未来研究方向包括：探索与低氧模拟剂或其他铁代谢调节剂的联合应用，优化对复杂贫血（如合并炎症状态）的疗效；通过生物标志物（如铁调素水平、HIF靶基因表达）筛选优势人群，实现个体化剂量调整；评估长期治疗对CKD患者心血管事件、肾功能进展及生活质量的影响，从“纠正贫血指标”延伸至“改善临床预后”。

　　在慢性肾病贫血治疗亟需更便捷、更生理化方案的当下，伐度司他以HIF-PHI的独特机制，为患者提供了兼顾疗效与安全性的新工具。其“内源调控+口服便捷”的特性，不仅简化了治疗流程，更贴近人体生理状态，为提升患者生活质量与长期管理效果开辟了新可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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