吉妥珠单抗/吉妥单抗(MYLOTARG)在急性髓系白血病治疗中的机制与临床定位

　　在急性髓系白血病（AML）的治疗演进中，针对白血病干细胞表面特异性抗原的精准干预逐渐成为重要方向。CD33作为一种在大多数AML原始细胞上高表达、而在正常造血干细胞上低表达的跨膜糖蛋白，成为理想的治疗靶点。吉妥珠单抗（Gemtuzumab/MYLOTARG）作为首个获批用于AML的抗体-药物偶联物（ADC），通过将抗CD33单克隆抗体与强效细胞毒载荷连接，实现了对白血病细胞的选择性杀伤。

　　该药物的核心结构由三部分组成：人源化IgG4抗CD33抗体、酸可裂解连接子（hydrazone linker）以及去甲卡奇霉素（calicheamicin）衍生物。其作用机制始于抗体与CD33阳性白血病细胞表面的特异性结合，随后复合物经内吞进入细胞，在溶酶体酸性环境中连接子断裂，释放出DNA双链断裂诱导剂——去甲卡奇霉素。该毒素通过与DNA小沟结合并引发不可逆损伤，最终触发肿瘤细胞凋亡。由于CD33在正常髓系前体细胞中亦有低水平表达，该药仍可能影响正常造血，但其相对选择性使其在特定人群中具备治疗窗口。

　　吉妥珠单抗的临床应用经历了从撤市到重新评估并优化给药方案的过程。早期研究采用高剂量单次输注，伴随较高的肝毒性（包括静脉闭塞性疾病，VOD）和死亡率。后续研究改用低剂量分次给药（如第1、4、7天），并与标准化疗（如“7+3”方案）联合，显著改善了安全性，并在新诊断的CD33阳性AML患者中显示出无事件生存和总生存获益，尤其在老年或预后中等风险人群中更为明显。此外，在复发/难治性AML中，该药亦可作为桥接治疗或姑息治疗的选择之一。

　　安全性管理是使用吉妥珠单抗的关键环节。除骨髓抑制外，需高度警惕肝毒性，尤其是VOD（现称肝窦阻塞综合征，SOS），其风险在既往接受过干细胞移植或联合其他肝毒性药物时显著升高。因此，用药前后应密切监测肝功能、胆红素及体重变化，必要时预防性使用去纤苷。此外，输液相关反应亦较常见，通常可通过预处理（如抗组胺药、糖皮质激素）有效控制。

　　值得注意的是，并非所有CD33表达都等同于治疗获益。CD33的表达水平、剪接异构体（如缺失胞内信号域的D2-SNP变体）以及药物内化效率均可能影响疗效。目前尚无统一的CD33表达阈值用于患者筛选，但一般认为广泛阳性表达者更可能受益。

　　从治疗范式看，吉妥珠单抗代表了将细胞毒药物“导弹化”的早期成功实践。尽管后续出现了更多新型靶向药和免疫疗法，但其在特定AML亚群中的价值仍不可替代。未来，通过优化连接子稳定性、更换毒素类型或联合表观遗传药物，有望进一步提升其治疗指数。

　　综上所述，吉妥珠单抗通过靶向CD33实现对AML细胞的精准打击，其疗效与安全性高度依赖于合理的给药策略与严密的毒性监测。在精准识别适用人群的前提下，它为CD33阳性急性髓系白血病患者提供了一种机制独特且具有生存获益的治疗选择，体现了抗体偶联技术在血液肿瘤中的持续生命力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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