匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)在胃肠道间质瘤后线治疗中的应激信号干扰

　　晚期胃肠道间质瘤在伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等多线TKI治疗失败后，后续治疗选择极为有限，疾病往往呈现高度侵袭性。其耐药机制复杂，涉及继发性KIT/PDGFRA激酶域突变、旁路信号激活及表型转化等。匹米替比的研发探索了一条与既往药物完全不同的干预路径。作为一种口服、小分子热休克蛋白90抑制剂，其核心策略并非直接靶向驱动基因突变，而是通过抑制细胞内的“分子伴侣”热休克蛋白90，干扰其对多种致癌客户蛋白的稳定性与功能维持，从而“釜底抽薪”地诱导这些促生存蛋白降解，引发肿瘤细胞的“内源性危机”，为多线治疗失败的难治性患者提供了一种全新的、基于应激信号通路干预的作用机制。

　　实现这一“内源性干扰”的药理学基础，在于对热休克蛋白90在肿瘤细胞中核心“缓冲”功能的抑制。热休克蛋白90是一种关键的分子伴侣蛋白，协助众多涉及细胞增殖、存活、凋亡逃逸的客户蛋白（如KIT、PDGFRA、EGFR、HER2、AKT、BRAF等）进行正确折叠、稳定化和功能维持。肿瘤细胞因其高增殖、高突变压力，更依赖热休克蛋白90来缓冲其内部的蛋白稳定危机。匹米替比选择性结合于热休克蛋白90的ATP结合口袋，抑制其ATP酶活性，导致与热休克蛋白90结合的客户蛋白无法完成成熟，转而通过泛素-蛋白酶体途径被降解。在胃肠道间质瘤中，即使存在继发性KIT突变，其突变蛋白的稳定性也高度依赖热休克蛋白90，因此抑制热休克蛋白90理论上可同时耗竭多种驱动和促生存蛋白，可能克服由异质性耐药克隆和旁路激活导致的TKI耐药。此外，其口服给药方式为后线治疗提供了便利。

　　评估这一新策略在难治性患者中可行性的初步证据，来源于在日本开展的II期临床试验。该研究纳入既往接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗的晚期胃肠道间质瘤患者。研究结果显示，在可评估的患者中，匹米替比治疗观察到了疾病控制，中位无进展生存期与历史对照相比显示出一定的延长。尽管客观缓解率不高，但疾病稳定率令人关注，这表明其可能主要通过抑制疾病进展而非诱导显著肿瘤退缩来发挥作用。在后续的全球III期研究中，旨在进一步验证其疗效与安全性。安全性方面，最常见的不良事件反映了热休克蛋白90抑制的类效应，包括腹泻、恶心、呕吐、视力障碍、肾功能损害（表现为蛋白尿、血肌酐升高）及肝功能异常。其中腹泻和视力障碍（如视力模糊）尤为常见，但多为轻度至中度，可通过支持治疗和剂量调整管理。与抑制热休克蛋白90导致的眼睛晶状体蛋白稳态失衡相关的白内障风险需要长期监测。

　　因此，匹米替比的临床开发定位，聚焦于为多线TKI治疗失败的晚期胃肠道间质瘤患者提供一种机制创新的后线治疗选择。其潜在适应症是治疗既往接受过包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼在内的标准TKI治疗后进展的不可切除、晚期或复发性胃肠道间质瘤。这使其成为继瑞派替尼之后，又一个针对后线治疗的新机制药物。临床决策需严格评估患者既往治疗史、基因突变状态、体能状况及器官功能。治疗期间需定期监测肝功能、肾功能、眼科情况及腹泻等不良反应。其价值在于，为TKI耐药后的“治疗荒漠”引入了第一个靶向肿瘤细胞“内在缓冲系统”的口服药物，为患者提供了新的希望，但其最终临床地位仍需大规模III期研究数据的确立。

　　匹米替比的研发，标志着胃肠道间质瘤治疗策略从“直接打击驱动蛋白”向“瓦解肿瘤细胞内部稳态支持系统”的范式探索。它证明，在高度耐药的情况下，通过靶向维持致癌网络稳定的“节点”蛋白，可能是一种有效的替代或补充策略。这不仅为胃肠道间质瘤患者带来了新的可能，其“热休克蛋白90抑制”的策略也为其他依赖热休克蛋白90的实体瘤（如某些肉瘤、乳腺癌、肺癌）的后线治疗提供了机制参考。未来，明确其最有效的生物标志物、探索与TKI的联合或序贯策略、优化不良反应管理以及积累长期治疗数据，将是决定其能否成功应用于临床实践的关键。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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