吡托替尼/匹妥布替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)克服BTK抑制剂耐药的非共价结合新选择

　　吡托布鲁替尼是一种口服、高选择性、非共价结合（可逆性）的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种系统疗法（包括一种共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤成年患者，该药物凭借其独特的非共价结合机制，能够有效抑制对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的肿瘤细胞，为难治性B细胞恶性肿瘤患者提供了重要的后续治疗选择。其治疗原理在于以非共价、可逆的方式结合布鲁顿酪氨酸激酶的活性位点，抑制其激酶活性，从而阻断B细胞受体信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。与传统的共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂不同，它不依赖于与布鲁顿酪氨酸激酶活性位点特定半胱氨酸残基形成永久性化学键，因此即使该残基发生突变导致共价抑制剂失效，匹妥布替尼仍能有效结合并抑制布鲁顿酪氨酸激酶，克服最常见的耐药机制。

　　套细胞淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼）的获得性耐药是一个常见的临床挑战，其中布鲁顿酪氨酸激酶C481位点突变是主要机制之一。吡托布鲁替尼的研发正是为了解决这一难题。关键临床试验数据显示，在既往接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中，匹妥布替尼单药治疗取得了50%的客观缓解率，且无论患者是否存在C481S突变，均能观察到疗效。患者每日一次口服。其核心药效优势在于能够克服或延缓因C481突变导致的共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂耐药，延长靶向治疗的获益链。与共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相比，匹妥布替尼的作用机制不同，为耐药患者提供了新的作用途径。与其他非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相比，它在临床研究中显示了有前景的疗效和可管理的安全性。

　　吡托布鲁替尼的安全性特征与其他布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂有相似之处，但谱系可能不同。最常见的不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤。出血事件和感染是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂类药物的常见风险，需要关注。此外，心房颤动/扑动也可能发生，但发生率似乎低于某些共价抑制剂。由于是新药，其长期安全性仍在观察中。匹妥布替尼的出现，标志着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗进入了“后共价时代”。它不仅为对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者提供了有效的挽救治疗，其非共价结合的特性也为未来探索更优化的治疗顺序和联合策略提供了可能，进一步推动了B细胞淋巴瘤靶向治疗的深度和广度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吡托布替尼/吡托布鲁替尼(PIRTOBRUTINIB)为BTK抑制剂耐药患者提供后续治疗路径

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