塞利尼索/希维奥(Selinexor/Xpovio)是难治性多发性骨髓瘤治疗的全新机制药物

　　多发性骨髓瘤的治疗虽已进入靶向与免疫治疗时代，但对于经过多线治疗后复发或难治的患者，有效的治疗选择仍然有限，且常面临耐药挑战。塞利尼索的出现，引入了一种前所未有的作用机制。它是一种首创的口服核输出蛋白1选择性抑制剂，通过强迫肿瘤抑制蛋白在细胞核内滞留并活化，重新启动癌细胞自身的凋亡程序，同时对正常细胞影响相对较小，为难治性患者提供了新的治疗途径。

　　塞利尼索的作用机制独树一帜。核输出蛋白1是细胞核内负责将包括肿瘤抑制蛋白在内的多种蛋白运输出核的“运输通道”。在多发性骨髓瘤等癌细胞中，核输出蛋白1常常过度表达，导致大量肿瘤抑制蛋白被不当运出细胞核而失活。塞利尼索通过可逆性地与核输出蛋白1结合，抑制其功能，使得肿瘤抑制蛋白如p53、p21等在核内积累并活化。同时，它还促使致癌蛋白mRNA（如c-Myc）滞留于核内并被降解。此外，它还能降低细胞浆中核因子κB等促生存蛋白的水平。这些作用的共同结果是，诱导肿瘤细胞凋亡，并使其对糖皮质激素等药物更为敏感。临床研究证实，在与地塞米松及至少一种其他活性药物（如硼替佐米或泊马度胺）的联合方案中，塞利尼索对重度预处理的多发性骨髓瘤患者显示了有意义的缓解率和生存获益。

　　该药适用于与地塞米松联合，治疗既往接受过至少四种疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）且对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单抗耐药的复发难治性多发性骨髓瘤成人患者。其标准用法为每周固定两天口服，通常与地塞米松联用。由于其独特的作用机制，其副作用谱也较为特殊，最常见且需积极管理的是血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性，以及恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲下降和低钠血症。支持治疗和预防性用药（如止吐药）至关重要。

　　在药效与药物对比方面，塞利尼索为极度难治的多发性骨髓瘤患者提供了全新机制的武器。与传统的蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节剂（如来那度胺）或抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗）均无交叉耐药性，因为其作用靶点完全不同。对于已对上述各类药物耐药的患者，塞利尼索联合方案仍能产生治疗反应，这是其核心价值所在。与其他用于末线治疗的细胞毒药物或化疗方案相比，塞利尼索是一种口服靶向药物，作用机制新颖。尽管其血液学和胃肠道毒性需要严密管理，但作为目前唯一上市的口服核输出蛋白抑制剂，塞利尼索无疑为走投无路的复发难治性多发性骨髓瘤患者打开了一扇新的窗户，延长了部分患者的生存期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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