匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)以热休克蛋白90为靶点干扰多重致癌信号网络

　　在肿瘤靶向治疗领域，针对特定驱动基因突变的抑制剂已取得显著进展，然而肿瘤细胞常通过旁路激活或下游信号重塑产生耐药，这使得针对单一节点的治疗面临挑战。一种另辟蹊径的策略是靶向维持致癌蛋白稳定性与功能的关键支撑系统——热休克蛋白90（HSP90）分子伴侣网络。匹米替比（Pimitespib）作为新一代口服小分子HSP90抑制剂，其研发并非直接攻击某个突变激酶，而是着眼于破坏维持多种致癌蛋白（包括诸多激酶）稳定性所依赖的公共分子平台，从而同步干扰多个致癌通路，这一机制为克服旁路激活导致的耐药提供了新的思路。

　　HSP90在细胞中扮演着重要角色，它协助大量客户蛋白（client proteins）完成正确折叠、维持构象稳定并防止其被降解。这些客户蛋白中包含了众多在肿瘤发生发展中至关重要的激酶和转录因子，例如KIT、PDGFRA、EGFR、HER2、ALK、MET以及多种参与细胞周期和凋亡调控的蛋白。在胃肠间质瘤（GIST）中，即使存在KIT或PDGFRA驱动突变，肿瘤的维持和进展也高度依赖HSP90的功能来稳定这些突变蛋白。匹米替比通过高选择性结合HSP90的ATP结合口袋，抑制其分子伴侣功能，导致其客户蛋白被泛素-蛋白酶体系统识别并降解。这种作用犹如移除了支撑多条信号通路的“脚手架”，能够同时导致多个驱动蛋白的耗竭，从而抑制肿瘤细胞的增殖与存活，并在理论上可能延缓或逆转因单一靶点抑制而产生的耐药。

　　一项在日本进行的关键II期临床试验（CHAPTER-GIST-1）为此提供了重要证据。该研究针对既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期胃肠间质瘤患者，这些患者代表着高度耐药的群体。研究结果显示，匹米替比单药治疗带来了具有临床意义的无进展生存期获益，且总体耐受性可控。基于此，该药物在日本获得了全球首个批准，用于治疗既往接受过三种以上激酶抑制剂（包括伊马替尼）的不可切除性、进展性胃肠间质瘤。这标志着HSP90抑制剂在实体瘤治疗中取得了实质性突破，为其在存在HSP90依赖性致癌蛋白的其他瘤种中的应用研究奠定了基础。

　　使用此类药物时，需要特别关注其独特的安全性特征。由于HSP90在维持正常细胞蛋白稳态中亦有作用，其抑制剂可能产生一系列机制相关的副作用。匹米替比最常见的不良反应包括腹泻、视力障碍（如闪光感、视力模糊，可能与视网膜影响有关）、食欲下降、恶心和乏力。其中，视力相关症状是其一个特征性不良事件，虽然大多可逆，但需对患者进行充分告知，并在出现时及时评估。其他如腹泻和恶心则可通过常规支持性治疗进行管理。治疗期间通常建议进行定期的眼科检查和症状监测，以保障患者安全。

　　从治疗策略演进的角度看，匹米替比不仅仅是一个新药。它代表了一类通过“上游”或“网络式”干预来应对肿瘤信号复杂性与异质性的治疗方法。其价值在于，当传统的“一对一”靶向治疗因肿瘤进化而失效时，这种针对关键支持系统的“一对多”策略可能提供一种有效的后续选择。目前，对匹米替比的研究仍在深入，包括探索其与其他靶向药的联合潜力，以预防或克服耐药；评估其在其他依赖特定HSP90客户蛋白的肿瘤类型（如某些ALK或HER2阳性肿瘤）中的活性。该药物的成功应用，为肿瘤治疗武器库增添了一种作用机制独特的新工具，也为今后开发针对肿瘤支持系统的疗法积累了重要经验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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