阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)精准狙击KRAS G12C突变肺癌的靶向新星

　　阿达格拉西布于2022年在中国获批上市，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。这一药物的获批标志着KRAS这一"不可成药"靶点终于被攻克，为约占非小细胞肺癌13%的KRAS G12C突变患者带来了新的生存希望。KRAS基因突变长期以来被认为是癌症治疗中的"难啃的骨头"，因其蛋白表面缺乏明确的药物结合口袋，传统小分子药物难以有效结合，而阿达格拉西布通过独特的"开关口袋"机制实现了精准靶向，开启了KRAS突变肺癌靶向治疗的新时代。

　　从分子机制来看，阿达格拉西布的作用原理极具创新性。KRAS蛋白在细胞信号传导中扮演"分子开关"角色，在GDP结合状态下处于"关闭"状态，GTP结合时则"开启"并激活下游通路。阿达格拉西布能够特异性识别KRAS G12C突变蛋白，当该蛋白处于GDP结合状态时，药物分子会与突变位点附近的"开关口袋"共价结合，将KRAS锁定在失活状态，从而阻断其向GTP结合的转化，抑制下游RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的异常激活。这种"锁死开关"的机制使得肿瘤细胞无法继续增殖和存活，最终诱导癌细胞凋亡。值得注意的是，阿达格拉西布对野生型KRAS蛋白几乎没有活性，这种高选择性是其安全性良好的重要基础。

　　在临床应用中，阿达格拉西布适用于经检测确认存在KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，且需为既往接受过含铂化疗或免疫治疗失败后的二线或后线治疗。推荐剂量为每日两次，每次600mg，口服给药，建议与食物同服或餐后服用以减少胃肠道反应。关键临床试验显示，在既往治疗失败的患者中，阿达格拉西布的客观缓解率达到43%，疾病控制率超过80%，中位缓解持续时间达8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月，中位总生存期达12.6个月。这些数据在二线治疗背景下具有显著临床意义，特别是对于传统化疗或免疫治疗效果不佳的患者。

　　与其他靶向药物相比，阿达格拉西布的优势在于其针对KRAS G12C突变的精准性，且口服给药方便，患者依从性高。常见不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、肝功能异常等，多数为1-2级，可通过对症支持治疗或剂量调整管理。需要警惕的是，约35%的患者可能出现QT间期延长，治疗期间需定期监测心电图。与多西他赛等化疗药物相比，阿达格拉西布的不良反应谱更易管理，生活质量相对更好。不过，该药物目前仅获批用于KRAS G12C突变人群，使用前必须进行基因检测确认，且价格较为昂贵。总体而言，阿达格拉西布为特定基因突变患者提供了精准治疗选择，但需在专业医生指导下规范使用，并做好不良反应监测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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