阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)靶向KRAS/G12C半胱氨酸实现不可逆共价结合

　　KRAS G12C突变在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中驱动肿瘤生长,其蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合口袋的特性曾使针对该靶点的药物研发屡屡受挫。阿达格拉西布(Krazati)的出现打破了这一僵局,它通过创新的共价键结合策略,精准锁定突变蛋白的“开关II口袋”,将异常激活的KRAS“锁死”在失活状态,为这类难治性突变患者提供了口服靶向干预的新工具。

　　阿达格拉西布的核心机制是“共价结合-功能锁定”。正常KRAS蛋白在GTP(激活)与GDP(失活)状态间循环,而G12C突变(甘氨酸被半胱氨酸取代)导致蛋白偏向GTP结合,持续发出增殖信号。阿达格拉西布的分子结构含有一个能与半胱氨酸巯基(-SH)特异性反应的“弹头”(丙烯酰胺基团),可嵌入KRAS G12C突变体特有的、因突变而形成的“开关II口袋”,与其C12半胱氨酸形成稳定的共价键,从而将蛋白强行稳定在与GDP结合的“关闭”构象,不可逆地阻断下游RAF-MEK-ERK等信号通路。与可逆抑制剂相比,这种共价结合方式作用更强、更持久。

　　关键II期KRYSTAL-1研究数据提供了坚实的疗效证据。在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中,阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率达百分之四十三,疾病控制率百分之八十,中位无进展生存期六点五个月,中位总生存期十五点一个月。特别值得注意的是,在基线已合并脑转移的患者中,颅内客观缓解率达百分之三十三,显示其具备一定的中枢活性。针对KRAS G12C突变结直肠癌的队列也观察到百分之十九的客观缓解率和百分之八十六的疾病控制率。III期KRYSTAL-12研究进一步证实,对比多西他赛,阿达格拉西布可显著延长患者的中位无进展生存期。

　　阿达格拉西布的临床应用严格遵循“突变指导”原则。其当前适应症为既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。用药前必须通过肿瘤组织或血液活检,使用经批准的检测方法(如Guardant360 CDx)明确KRAS G12C突变状态。标准剂量为每日两次口服六百毫克,直至疾病进展或出现不可耐受毒性。治疗期间需定期进行影像学评估,并监测循环肿瘤DNA以评估分子缓解深度。对于脑转移患者,需结合头颅影像学评估颅内疗效。

　　安全性管理需关注其作用机制相关反应。最常见的不良反应为胃肠道反应,包括腹泻(发生率百分之七十二)、恶心(百分之五十八)和呕吐(百分之四十三),多为轻中度,可通过药物对症处理或调整饮食缓解。需重点管理的毒性包括肝酶升高(百分之四十五)、乏力(百分之三十五)和肾功能影响(血肌酐升高,反映肾小球滤过率变化)。此外,需警惕少见但严重的间质性肺病、QT间期延长等事件。多数不良反应通过支持治疗、暂停用药或剂量调整可控制,因不良反应导致的停药率约为百分之七。

　　阿达格拉西布是继索托拉西布之后第二个获批的KRAS G12C共价抑制剂,其临床价值不仅在于为患者提供了一个高效的治疗选项,更在于验证了针对该靶点的药物研发策略的可行性与可重复性。其良好的颅内活性为脑转移患者带来了希望,而其独特的代谢特性和较长的半衰期也提供了差异化的药理学特征。未来,探索其与SHP2抑制剂、MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂的联合应用,以及向胰腺癌等KRAS G12C高发瘤种的拓展,将进一步释放其治疗潜力,持续推动实体瘤精准治疗向更深层次发展。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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