尼拉帕利/则乐(Niraparib)通过合成致死机制治疗卵巢癌

　　尼拉帕利（商品名：则乐®）是一种口服的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，它在临床上的核心应用是作为维持治疗药物，用于延长特定类型卵巢癌患者化疗缓解后的无进展生存期。这种药物代表了靶向治疗在妇科肿瘤领域的一个重要进展，其作用机制基于“合成致死”这一生物学原理，为存在同源重组修复缺陷的癌细胞提供了精准的治疗策略。

　　从药理学角度分析，尼拉帕利通过高度选择性地抑制PARP-1和PARP-2酶的活性发挥作用。PARP酶在细胞DNA损伤修复通路中至关重要，主要负责识别和修复DNA的单链断裂。当尼拉帕利抑制PARP功能后，DNA复制过程中产生的单链断裂无法被有效修复，进而会演变为DNA双链断裂。对于具有正常同源重组修复功能的细胞，例如大多数健康细胞，它们能够通过以BRCA1/BRCA2蛋白为核心的修复通路来应对这种双链损伤，因此受到的影响相对有限。然而，在相当一部分卵巢癌细胞中，存在同源重组修复缺陷，这种缺陷可能源于BRCA1或BRCA2基因的胚系或体系突变，也可能由其他基因异常或表观遗传改变引起。对于这些已经存在修复缺陷的癌细胞，PARP功能被抑制所导致的双链断裂无法被有效修复，损伤持续累积，最终引发癌细胞的死亡。这种同时阻断两种DNA修复路径而导致细胞死亡的现象，即为“合成致死”。

　　基于上述机制，尼拉帕利在临床上主要被批准用于治疗上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。它的使用时机是在患者完成以铂类药物为基础的化疗之后，且病情达到完全缓解或部分缓解时。具体适用于两个关键阶段：一是对新诊断的晚期患者完成初始化疗后的维持治疗；二是对铂类药物敏感的复发性患者，在完成含铂化疗再次获得缓解后的维持治疗。大规模三期临床试验的数据证实，无论患者是否携带BRCA基因突变，尼拉帕利作为维持治疗均能显著延长患者的无进展生存期。对于携带BRCA基因突变的患者，获益尤为显著；而对于未携带该突变的患者，尤其是存在同源重组修复缺陷阳性状态的患者，同样能观察到明确的临床获益。这表明尼拉帕利的作用不仅限于BRCA突变人群，其适应症已覆盖更广泛的患者群体。

　　在临床使用中，尼拉帕利的给药方案需在专业肿瘤科医生指导下进行。推荐的起始剂量为每日一次，但为了优化治疗安全性和耐受性，目前主张采取个体化的起始剂量策略。具体而言，医生会根据患者治疗开始时的体重和血小板计数来决定初始剂量。例如，对于体重小于77公斤或血小板计数低于每微升15万的患者，通常会建议从较低的每日剂量开始，以降低早期血液学不良事件的风险。治疗期间，患者需要定期返回医院进行随访和监测。

　　与所有药物一样，尼拉帕利也存在需要关注的不良反应。最常见且需要密切监测的是血液学毒性，包括血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症。这些反应通常在治疗初期发生，因此治疗开始后的第一个月内需要每周进行全血细胞计数检查，随后根据情况调整监测频率。通过及时监测、必要时暂停给药或调整剂量，以及使用相应的支持性药物，大多数血液学不良反应可以得到有效管理。此外，高血压、疲劳、恶心、失眠、头痛等也是相对常见的不良反应，通常程度为轻度至中度。值得注意的是，尽管发生率非常低，但使用PARP抑制剂类药物与发生骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的风险存在关联，这是需要向患者充分告知的长期潜在风险。

　　作为一种维持治疗药物，尼拉帕利的目标并非直接治愈癌症，而是通过长期服药来抑制或延缓残存癌细胞的生长，从而尽可能延长高质量的无疾病进展生存时间，推迟下一次化疗的来临。这对于改善卵巢癌患者的长期治疗体验和生存预后具有重要意义。患者的治疗决策应建立在与主治医生充分沟通的基础上，综合考量疾病阶段、基因检测结果、既往治疗反应及个人身体状况，制定完全个体化的治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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