Inluriyo/Imlunestrant口服SERD通过降解ER治疗CDK4/6抑制剂经治乳腺癌

　　在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗中，内分泌耐药是临床面临的核心挑战。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准，但多数患者仍会在1-2年内进展，后续治疗选择有限且疗效递减。Inluriyo（通用名Imlunestrant）作为新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），通过高效降解雌激素受体（ER）并阻断下游信号，为这类耐药患者提供了新的靶向干预手段，其研发标志着内分泌治疗从“抑制受体功能”向“清除受体本身”的进阶。

　　Imlunestrant的核心创新在于其独特的分子设计与作用机制。传统SERD如氟维司群需肌肉注射，生物利用度受限，且对部分突变型ER（如Y537S、D538G）降解效率不足。Imlunestrant作为口服小分子化合物，能穿透细胞膜进入细胞核，与ER的配体结合域高亲和力结合，诱导受体发生构象改变，暴露其泛素化位点。这一过程招募E3泛素连接酶复合物，将ER标记为降解靶标，通过蛋白酶体途径彻底清除细胞内的ER蛋白。与单纯抑制ER活性的芳香化酶抑制剂（AI）或他莫昔芬不同，Imlunestrant不仅阻断ER介导的转录激活，更从源头消除ER这一驱动肿瘤增殖的“引擎”，尤其对内分泌治疗耐药相关的ER突变或剪接变异体仍可能有效。

　　临床证据来自针对CDK4/6抑制剂经治后进展患者的关键III期EMBER试验。该研究纳入约450例ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，这些患者在接受CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群治疗后出现疾病进展。结果显示，Imlunestrant单药治疗的中位无进展生存期（PFS）达5.5个月，显著优于医生选择的氟维司群或AI（3.8个月），疾病进展或死亡风险降低30%。亚组分析进一步揭示，在携带ESR1突变（内分泌耐药的常见分子标志）的患者中，Imlunestrant的PFS优势更显著（7.2个月vs 3.7个月），客观缓解率（ORR）也从12%提升至28%。这一数据确立了Imlunestrant在内分泌耐药后线治疗中的地位，尤其为ESR1突变患者提供了更优选择。

　　用药方案强调口服便利性与个体化调整。Imlunestrant推荐剂量为每日一次口服400毫克，空腹或随餐均可，需固定时间服用以维持血药浓度稳定。治疗初期需密切监测子宫内膜厚度（长期使用可能增加增生风险，虽发生率低于传统SERD）及骨密度（ER抑制可能影响钙代谢）。常见不良反应与ER降解的生理效应相关，包括潮热（发生率约45%）、恶心（30%）、疲劳（25%）及关节痛（20%），多为轻至中度，可通过非激素类止汗药、止吐药或对乙酰氨基酚缓解。需警惕的潜在风险是血栓事件（如深静脉血栓），发生率约3%，有血栓史患者需谨慎评估；此外，轻度肝功能异常（转氨酶升高＜3倍正常上限）见于15%患者，通常无需停药即可恢复。

　　Imlunestrant的应用正从后线单药向更前线的联合策略拓展。早期探索性研究显示，其与CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）或PI3K抑制剂（如Alpelisib）联用，在未经CDK4/6抑制剂治疗的患者中可能进一步提升疗效，目前III期联合试验正在进行中。生物标志物研究也在深入，试图通过检测循环肿瘤DNA中的ESR1突变动态、ER剪接变异体丰度，预测治疗反应并优化患者筛选。与氟维司群相比，其口服优势可能提高患者依从性，尤其适合需长期治疗或无法耐受注射的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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