英菲格拉替尼(Infigratinib/Truseltiq)以选择性FGFR抑制重塑胆管癌精准治疗格局

　　晚期胆管癌患者面临的治疗选择有限，尤其当肿瘤携带成纤维细胞生长因子受体二融合或重排时，传统化疗疗效不佳，生存预后亟待改善。这类驱动突变在胆管癌中占比约一成至一成五，却长期缺乏针对性干预手段，直至英菲格拉替尼的出现，以口服小分子抑制剂的身份，首次将FGFR信号通路异常转化为可靶向的治疗突破口，为这类患者提供了高效且相对安全的新选项。

　　成纤维细胞生长因子受体家族的异常激活是多种实体瘤的驱动因素，其中FGFR二融合在胆管癌中占比约一成至一成五，成为关键治疗靶点。正常情况下，FGFR与配体结合后激活下游MAPK和PI三K信号通路，调控细胞增殖与分化；当FGFR二与其他基因（如BICC一、TACC三）发生融合，会形成持续激活的嵌合蛋白，无需配体即可驱动肿瘤生长。这种“异常激活”状态使FGFR二成为理想的干预靶标，但早期泛靶点抑制剂因选择性不足导致毒性显著，限制了临床应用。

　　英菲格拉替尼作为口服小分子FGFR抑制剂，通过精准靶向FGFR一、FGFR二、FGFR三的激酶结构域，阻断异常信号传导。其分子设计采用不可逆共价结合模式，与激酶活性中心的半胱氨酸残基形成稳定复合物，抑制磷酸化功能；同时，对FGFR四的选择性较低，减少脱靶效应。这种“选择性抑制”特性使其能有效阻断FGFR二融合介导的下游信号（如STAT三、AKT），诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞的干扰相对可控。临床前研究显示，其对FGFR二融合胆管癌细胞的抑制活性较泛靶点抑制剂强五倍以上。

　　英菲格拉替尼的获批基于针对既往治疗失败FGFR二融合胆管癌患者的Ⅱ期FIGHT-202试验，数据证实其显著疗效。该研究纳入一百零八例患者，接受每日一次一百二十五毫克口服治疗（用药三周停一周），结果显示客观缓解率达百分之二十三点一，其中完全缓解率百分之二点八，中位缓解持续时间约五点零个月，中位总生存期达十二点二个月，显著优于历史对照的化疗方案（中位OS约六至八个月）。亚组分析进一步证实，无论融合伴侣基因类型（如BICC一、TACC三）或肿瘤部位（肝内、肝外胆管癌），患者均能从治疗中获益，且缓解深度与FGFR二融合转录本水平正相关。

　　英菲格拉替尼的安全性特征与其FGFR抑制机制直接相关，需重点关注高磷血症与眼部不良反应。高磷血症是最常见的副作用（发生率约百分之七十），因FGFR抑制导致肾脏近端小管磷重吸收增加，多数患者为一至二级，可通过低磷饮食或磷结合剂（如碳酸钙）控制；少数三至四级需暂停用药。眼部毒性包括干眼症（百分之三十）、角膜混浊（百分之十五），严重时可致视力模糊，需定期眼科检查并使用人工泪液。其他不良反应以轻中度为主，如乏力（百分之二十五）、腹泻（百分之二十）、口腔炎（百分之十八），多为可逆性。

　　用药方案需基于患者肝肾功能、合并症及耐受性个体化制定，特殊人群尤需谨慎。推荐剂量为每日一次一百二十五毫克口服，连续用药三周后停药一周（每四周为一个周期），空腹或随餐均可。轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者无需减量，中重度不全者（Child-Pugh B/C级）因数据有限需权衡利弊；肾功能不全（肌酐清除率大于三十毫升每分钟）患者无需调整，终末期肾病患者建议密切监测。治疗期间需定期监测血钙磷水平（每两周一次）及眼科检查（每月一次），孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性）。

　　英菲格拉替尼的临床价值不仅限于单药，其在联合治疗与新瘤种中的潜力正逐步显现。与吉西他滨联合顺铂的Ⅰb期试验显示，一线治疗FGFR二融合胆管癌的客观缓解率达百分之五十，中位PFS延长至九点三个月；与免疫治疗（如帕博利珠单抗）联用则通过激活免疫微环境探索协同效应。适应症拓展方面，其在FGFR二融合膀胱癌、胃癌中的早期试验已观察到疾病稳定，未来或向更多实体瘤延伸。生物标志物研究聚焦循环肿瘤DNA中FGFR二融合丰度动态监测，若治疗后丰度下降大于百分之五十，提示缓解可能性更高。

　　英菲格拉替尼的问世，标志着胆管癌治疗从广谱化疗迈向驱动基因靶向干预的重要一步。它以FGFR二融合为精准靶点，通过选择性抑制恢复信号稳态，不仅为晚期患者提供了高效治疗选择，更验证了“融合基因检测指导用药”在胆管癌中的必要性。未来，随着联合方案的优化与更多FGFR抑制剂的涌现，胆管癌有望从“难治性肿瘤”转变为“可精准控制的慢性病”，而英菲格拉替尼正是这一转型的关键起点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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