匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)在胃肠道间质瘤后线治疗中开辟热休克蛋白抑制新方向

　　匹米替比是一种口服的热休克蛋白90抑制剂，已获批用于治疗对现有标准疗法耐药或无法耐受的不可切除的晚期或复发性胃肠道间质瘤，其独特的作用机制为这类患者提供了一种超越传统激酶抑制剂路径的全新治疗选择。热休克蛋白90是细胞内一种重要的分子伴侣，对于维持众多致癌信号蛋白的正确构象、稳定性和功能至关重要，这些客户蛋白包括驱动胃肠道间质瘤发生发展的关键激酶。匹米替比通过精准抑制热休克蛋白90的ATP酶活性，导致这些依赖其稳定的致癌客户蛋白被泛素化标记并通过蛋白酶体途径降解，从而同时破坏多条驱动肿瘤生长的信号通路，这一机制有望克服因特定激酶域二次突变或旁路激活导致的耐药问题。

　　在一项关键临床试验中，针对既往已接受过包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼至少三线标准酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期胃肠道间质瘤患者，匹米替比展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。研究数据表明，该药实现了具有临床意义的客观缓解率与疾病控制率，为缺乏有效后续治疗手段的患者群体带来了新的疾病控制机会。匹米替比通常每日一次口服给药，治疗需持续进行直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。其适用人群明确为对现有标准靶向药物均已耐药或不耐受的难治性患者。

　　与既往的线序治疗药物相比，匹米替比的作用机制具有根本性差异。标准的酪氨酸激酶抑制剂直接作用于或等激酶的ATP结合口袋，而耐药常源于该区域的继发突变。匹米替比则另辟蹊径，从上游作用于稳定这些激酶蛋白的分子伴侣，通过促进其降解来间接消除驱动信号，理论上对多种突变类型均可能有效。然而，这种对蛋白质稳态网络的广泛干预也带来了独特的副作用谱，常见的包括腹泻、恶心、厌食、视觉障碍以及肾功能异常等，其中视觉障碍和蛋白尿需要特别关注与监测，多数不良反应可通过支持治疗或剂量调整进行管理。

　　匹米替比的临床应用，为晚期胃肠道间质瘤的后线治疗序列填补了重要的空白。它适用于那些已用尽所有已批准激酶抑制剂选择的患者，标志着治疗策略从直接抑制激酶转向调控其蛋白稳定性。在临床实践中，医生在启动该治疗前会详细评估患者的既往治疗史、体能状态及主要器官功能，并在治疗期间重点监测视力变化、尿蛋白及肾功能指标。尽管其不良反应需要积极管理，但对于面临无药可用困境的难治性患者而言，匹米替比提供了一种基于全新作用机制的、能够带来疾病缓解与稳定希望的口服治疗选择，是胃肠道间质瘤靶向治疗领域的重要补充与突破。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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