恩诺单抗(Padcev/Enfortumab vedotin-ejfv)以ADC形式实现细胞毒药物肿瘤靶向递送

　　针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，在患者经历含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后疾病仍进展时，传统选择有限且预后极差。恩诺单抗的研发代表了一种精准治疗策略的实践，它将针对肿瘤特异性抗原的单克隆抗体与强效细胞毒药物通过可切割连接子共价结合，形成一种“生物导弹”，旨在将细胞毒性作用精准导向肿瘤细胞，从而为后线治疗提供新的有效手段。

　　其结构设计体现了靶向递送的核心思想。该药物由三个关键部分构成：一是全人源IgG1单克隆抗体，能特异性结合在尿路上皮癌等多种实体瘤表面高表达的细胞粘附分子Nectin-4；二是可切割的连接子，在血液循环中保持稳定，但在进入肿瘤细胞后被溶酶体中的特定蛋白酶切割；三是有效的细胞毒载荷MMAE，一种抑制微管聚合的澳瑞他汀衍生物。当抗体部分与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，整个复合物被内化进入细胞，在溶酶体中连接子被切割，释放出MMAE，进而破坏微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。此外，MMAE还能穿透细胞膜，杀死邻近的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”。

　　支持其临床应用的证据来源于多项关键研究结果。在针对既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的单臂II期试验中，恩诺单抗显示出持久的抗肿瘤活性，客观缓解率和疾病控制率显著超越历史对照。基于此，其获批用于该后线治疗场景。更突破性的进展来自III期试验，该研究证实，对于不适合接受含顺铂化疗的晚期尿路上皮癌初治患者，恩诺单抗联合帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）对比标准化疗，能显著延长患者的无进展生存期和总生存期，这使其治疗地位前移至一线。

　　恩诺单抗的临床应用需遵循明确的治疗路径。恩诺单抗适用于治疗既往接受过含铂化疗和一种PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者；此外，也适用于不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗（联合帕博利珠单抗）。标准给药方案为静脉输注，每周期的第1、8、15天给药，每28天为一个周期。治疗前需确认患者的皮肤、神经及血糖状况。治疗期间需定期监测血糖、肌酐、肝功能，并密切评估周围神经病变和皮肤反应的征象。

　　安全性管理需重点关注其独特的毒性谱。最常见的不良反应包括皮疹、乏力、周围神经病变、脱发、恶心、食欲下降、腹泻和高血糖。其中，皮肤反应（如斑丘疹、瘙痒）和周围神经病变（如感觉异常、感觉迟钝）是其特征性不良反应，需要早期识别和积极干预以预防加重。严重但较少见的不良反应包括高血糖（可能发展为糖尿病酮症酸中毒）、肺炎和眼部疾病。由于MMAE主要通过肝脏CYP3A4酶代谢，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需谨慎。

　　在肿瘤治疗的发展历程中，恩诺单抗的成功具有多重意义。首先，它验证了Nectin-4作为尿路上皮癌治疗性靶点的有效性。其次，它证明了ADC药物在经多重治疗的晚期尿路上皮癌中能产生深度和持久的缓解。最后，其与免疫检查点抑制剂联合在一线治疗中的突破性成功，开创了晚期尿路上皮癌治疗的新模式，并可能重塑治疗格局。未来的研究方向包括探索其在疾病更早期阶段（如新辅助或辅助治疗）的应用、识别预测疗效或毒性的生物标志物，以及开发针对耐药机制的新策略。

　　恩诺单抗是尿路上皮癌治疗领域的一个重要进步。它通过ADC技术实现了细胞毒药物的精准投送，为后线治疗乏力的患者提供了有效的选择，并已成功将治疗获益拓展至一线。尽管需要管理皮肤、神经和代谢相关的不良反应，但其明确的疗效，尤其是在联合方案中展现出的生存优势，使其成为晚期尿路上皮癌治疗体系中不可或缺的一部分。它的发展轨迹体现了从后线单药到前线联合的演进思路，为实体瘤的ADC治疗提供了典范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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