信倍立/阿西米尼(Scemblix)靶向ABL1肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂

　　阿西米尼是一种创新的口服BCR-ABL1抑制剂，其作用机制与以往所有ATP竞争性抑制剂截然不同。它通过特异性结合BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰口袋，这一变构位点远离ATP结合位点。当信倍立与该口袋结合后，会诱导BCR-ABL1蛋白形成一种无活性的构象，从而抑制其激酶活性。该药物被批准用于治疗以下两种情况的慢性髓系白血病慢性期成人患者：既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂治疗，以及携带T315I突变的患者。T315I突变是“守门人”突变，会导致对所有一代、二代ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂耐药。

　　阿西米尼的出现为多重耐药，特别是携带T315I突变的慢性髓系白血病患者带来了突破性进展。其独特的作用机制使其能够克服由ATP结合区突变（包括T315I）引起的耐药。患者每日一次或两次口服。关键临床试验数据显示，在既往接受过多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，信倍立治疗能诱导高比例的完全细胞遗传学缓解和主要分子学反应，且耐受性良好。对于携带T315I突变的患者，它显示了显著的疗效，填补了长期以来该突变缺乏有效靶向药物的空白。与传统的ATP竞争性抑制剂相比，信倍立作为变构抑制剂，作用位点不同，因此其耐药谱也预期不同。

　　常见的不良反应包括上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、皮疹等。与ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂相比，它引起血液学毒性的比例相对较低，且与动脉闭塞事件、心衰、胰腺炎等严重不良事件的关联性不明确，显示出不同的安全性特征。信倍立的研发成功，是靶向药物设计克服耐药性的一个典范，它通过作用于全新的位点，为对现有药物耐药的慢性髓系白血病患者提供了高效且耐受性良好的新选择，并将推动对BCR-ABL1信号调控机制的更深入理解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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