Daraxonrasib(RMC-6236)以双特异性降解剂挑战KRAS突变癌症

　　RMC-6236代表了一种试图攻克肿瘤学中最著名“不可成药”靶点——KRAS——的全新战略。与已获批的KRAS G12C选择性抑制剂（如索托雷塞、阿达格拉西布）不同，RMC-6236并非设计为结合并抑制特定突变KRAS蛋白的活性，而是作为一种首创新药、口服、强效的双特异性RAS(ON)降解剂。其核心机制是模拟“分子胶水”功能，一端与致癌的GTP结合态KRAS蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，从而为KRAS蛋白“贴上”泛素标签，引导其被细胞的蛋白酶体系统识别并降解。这种“靶向蛋白降解”策略旨在将致癌蛋白从细胞中物理性清除，而非仅仅抑制其功能，理论上能实现更深度、更持久的通路抑制，并有望克服由KRAS突变异质性、上游信号反馈或旁路激活导致的耐药。因此，RMC-6236的研发目标极为宏大：旨在为携带多种常见KRAS突变（不限于G12C，还包括G12D、G12V、G13D等）的实体瘤患者，提供一个潜在高效且广谱的治疗选择。

　　RMC-6236的作用机制是靶向蛋白降解领域一次高难度的应用。KRAS蛋白本身缺乏适合小分子结合的传统“口袋”，且与GTP结合紧密，使其难以被抑制。RMC-6236通过其精巧的分子结构，能够与处于活性状态（GTP结合）的KRAS蛋白形成复合物，并同时募集E3泛素连接酶（CRBN）。这种三元件复合物的形成，导致KRAS蛋白被多泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。这种机制的潜在优势在于：第一，不依赖于抑制酶的催化活性，而是直接清除致癌蛋白本身；第二，可能对多种KRAS突变体有效，只要其能维持与降解剂结合所需的构象；第三，降解作用可能更持久，即使药物被清除，重新合成KRAS蛋白也需要时间。临床前研究显示，RMC-6236能在体外和体内模型中有效降解多种KRAS突变蛋白，并在多种KRAS突变肿瘤的动物模型中显示出显著的抗肿瘤活性，这为其临床转化提供了强有力的原理验证。

　　基于令人鼓舞的临床前数据，Daraxonrasib已进入早期临床开发阶段。初步公布的I期临床试验数据显示，在经过多线治疗、携带多种KRAS突变的晚期实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌）患者中，RMC-6236单药治疗观察到了明确的抗肿瘤活性信号，包括部分确认和未确认的肿瘤缩小。尤其值得注意的是，在非G12C突变的患者亚组中也观察到了治疗反应，这初步支持了其“广谱”KRAS抑制的设计理念。当然，这些数据仍是早期、初步的，需要更大样本和更长时间的随访来确证其疗效与安全性。该研究的主要目标是确定最大耐受剂量、推荐II期剂量，并初步评估其在不同KRAS突变肿瘤中的疗效。

　　作为一种首创的、强效的KRAS降解剂，Daraxonrasib的安全性特征备受关注。早期临床试验中报告的最常见治疗相关不良事件包括胃肠道毒性（如恶心、呕吐、腹泻）、血液学毒性（如贫血、血小板减少）以及疲劳。由于E3连接酶CRBN在多种正常组织中有功能，其脱靶效应可能导致与免疫调节剂（如来那度胺）类似的潜在风险，需在后续研究中严密监测。确定一个兼具疗效与可耐受安全性的治疗窗口，是其临床开发成功的关键挑战之一。

　　Daraxonrasib的研发，是KRAS靶向治疗从“不可成药”到“选择性抑制”再到“彻底清除”演进过程中的一次大胆跃迁。如果成功，它不仅能为庞大的非G12C KRAS突变患者群体带来首个高效靶向疗法，其“靶向蛋白降解”模式本身也将为攻克其他缺乏传统活性位点的“不可成药”靶点提供宝贵的范式和信心。目前，其临床探索正在积极推进，未来的核心问题包括：明确其最有效的KRAS突变亚型、鉴定预测疗效的生物标志物、探索合理的联合治疗方案（如与上游EGFR抑制剂、下游MEK抑制剂或免疫疗法的联合），以及管理长期用药可能产生的耐药机制。对于无数携带KRAS突变的癌症患者而言，RMC-6236代表着一条超越现有精准药物边界的崭新治疗路径，尽管前路充满挑战，但它无疑为彻底攻克这一“癌症之王”的核心驱动因子，点燃了新的、充满想象力的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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