卢比卡丁/鲁比卡丁(Zepzelca)转录抑制剂破解小细胞肺癌复发耐药困局

　　卢比卡丁（Zepzelca/Lurbinectedin）作为全球首个获批的合成海鞘素衍生物类转录抑制剂，为复发小细胞肺癌（SCLC）患者提供了后线治疗的突破性选择。SCLC占肺癌的15%-20%，侵袭性强、易复发，含铂化疗后中位生存期不足10个月，二线治疗依赖拓扑替康等传统药物，缓解率仅10%-15%且毒性显著。卢比卡丁通过“抑制RNA聚合酶II阻断转录”的核心机制，直接干扰肿瘤基因表达，在复发SCLC中实现30%以上的客观缓解率，推动治疗从“化疗试错”转向“转录精准调控”。

　　肿瘤细胞的无限增殖依赖异常活跃的基因转录，RNA聚合酶II（Pol II）是这一过程的核心执行者。卢比卡丁的设计直击转录关键环节：其分子结构模拟天然海鞘素，通过高亲和力结合Pol II的活性位点，阻断转录延伸过程，导致致癌基因（如MYC、BCL-2）表达中断；同时，抑制转录偶联的DNA修复机制，加剧DNA损伤累积，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，卢比卡丁可调节肿瘤微环境——减少G2/M期细胞周期阻滞，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别，形成“转录抑制+免疫激活”的协同效应。这种“源头阻断基因表达”的策略，区别于传统化疗的“DNA损伤”，为复发SCLC提供了全新作用靶点。

　　关键II期篮子试验及III期ATLANTIS研究为卢比卡丁的疗效提供了硬核证据。在单药治疗复发SCLC的II期研究中，纳入105例含铂化疗后进展的患者，卢比卡丁（3.2mg/m²每3周静脉输注）治疗客观缓解率（ORR）达35%，中位缓解持续时间（DOR）5.3个月，中位总生存期（OS）9.3个月，显著优于拓扑替康的历史数据（ORR 15%、OS 6-7个月）。在III期ATLANTIS研究（联合多柔比星vs对照组）中，纳入613例患者，卢比卡丁+多柔比星组中位PFS 5.8个月，显著优于拓扑替康/环磷酰胺组（4.4个月），OS 12.6个月vs 10.5个月（HR=0.79），亚组分析显示，对敏感复发（末次化疗后≥90天进展）患者获益更显著（ORR 46%）。安全性方面，常见不良反应为肝酶升高（ALT/AST升高40%，3级占10%）、骨髓抑制（中性粒细胞减少50%，3级占30%）、疲劳（35%），通过剂量调整（如暂停后减量）或保肝治疗可控制，无新增严重安全风险。基于此，卢比卡丁获FDA加速批准用于含铂化疗后进展的复发SCLC成人患者。

　　卢比卡丁的临床应用需聚焦“转录抑制的精准落地与毒性防控”。标准方案为单药3.2mg/m²静脉输注（输注时间≥1小时），每3周1次，联合多柔比星时为2.0mg/m²+多柔比星40mg/m²q3w。用药前需评估肝功能（ALT/AST<3倍上限、胆红素<1.5倍上限），排除活动性肝炎；治疗期间每2周监测肝酶、血常规（重点中性粒细胞），若ALT/AST>5倍上限暂停用药，恢复后减量至2.8mg/m²。其优势在敏感复发SCLC中尤为突出——ORR可达46%，为无法耐受拓扑替康（骨髓抑制重）的患者提供替代选择；对合并肝转移者，需加强肝功能监测（肝毒性风险略增）。需注意的是，其对非小细胞肺癌（NSCLC）无效，避免与强CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑）联用（影响代谢）。

　　卢比卡丁的意义，在于用“转录抑制剂”打破复发SCLC“后线无药”的困境，证明“阻断基因表达”可成为独立于化疗的精准策略。它让含铂化疗后进展的患者，从“中位OS 6-7个月”延长至“9-12个月”，部分患者获得二次放疗或手术机会；对临床而言，它提供了“单药/联合”的灵活方案，推动SCLC后线治疗从“拓扑替康单药”转向“转录靶向+化疗”的优化组合。作为首个海鞘素类转录抑制剂，卢比卡丁与后续药物（如Seclidemstat，赖氨酸去甲基化酶抑制剂）的探索，标志着SCLC治疗进入“转录调控”时代，也为其他转录成瘾性肿瘤（如尤文肉瘤）的治疗提供了新方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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