恩诺单抗/维恩妥尤单抗(Enfortumab)开启尿路上皮癌后线精准治疗

　　恩诺单抗/维恩妥尤单抗(Padcev/Enfortumab)作为全球首个获批的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），为晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者提供了后线治疗的突破性选择。尿路上皮癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，约25%患者确诊时已为晚期，含铂化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂是一线标准，但60%患者会进展，后线治疗依赖单药化疗（ORR＜15%，中位OS＜9个月）。恩诺单抗通过“抗体靶向递送+细胞毒药物爆破”的设计，在EV系列研究中实现50%以上的客观缓解率，推动尿路上皮癌治疗从“化疗试错”跨入“ADC精准打击”时代。

　　恩诺单抗的作用机制依托ADC的“精准爆破”优势。Nectin-4是尿路上皮癌高表达的黏附分子（阳性率＞60%），恩诺单抗由抗Nectin-4人源化单克隆抗体（enfortumab）通过可裂解linker连接微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）组成。其治疗过程分三步：抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面Nectin-4，通过内吞作用进入细胞；溶酶体酶切割linker释放MMAE；MMAE与微管蛋白结合，抑制聚合导致细胞周期阻滞于G2/M期，最终诱导肿瘤细胞凋亡。这种“靶向定位+定点爆破”的策略，既减少对正常细胞的损伤，又通过MMAE的强效细胞毒作用克服肿瘤异质性，区别于传统化疗的“无差别杀伤”。

　　关键临床试验验证了恩诺单抗的高效性与安全性。在EV-201研究（二线UC，含铂化疗+PD-1/PD-L1抑制剂失败）中，纳入125例患者，恩诺单抗（1.25mg/kg静脉输注，d1、8、15，每28天1周期）治疗客观缓解率（ORR）达44%，其中完全缓解率（CR）12%，中位缓解持续时间（DOR）7.6个月，中位总生存期（OS）12.9个月（历史数据＜9个月）。在EV-301确证性研究中，纳入608例患者（同类后线人群），恩诺单抗组中位OS 12.88个月，显著优于化疗组（8.97个月，HR=0.70，P＜0.001），中位无进展生存期（PFS）5.55个月vs 3.71个月（HR=0.62）。安全性方面，常见不良反应为皮肤反应（67%，斑丘疹/瘙痒）、周围神经病变（54%，多为1-2级）、高血糖（46%）、乏力（42%），3级以上高血糖发生率15%（可用胰岛素控制），无间质性肺病报告。基于此，恩诺单抗获FDA批准用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

　　恩诺单抗的临床应用需聚焦“后线精准筛选+毒性动态管理”。用药前需经组织活检确认尿路上皮癌诊断，明确既往治疗史（必须含PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗），标准剂量为1.25mg/kg静脉输注（输注时间≥30分钟），d1、8、15，每28天1周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。安全性管理核心包括：1.皮肤反应（用药前3个月每周监测，外用糖皮质激素，3级暂停用药）；2.周围神经病变（定期评估肌力，避免冷热刺激，严重时减量至1.0mg/kg）；3.高血糖（治疗前筛查糖尿病，监测空腹血糖，3级予胰岛素）。其优势在PD-1抑制剂耐药患者中不可替代——为免疫治疗失败后提供ORR 44%的挽救方案，中位OS延长近4个月；对无法耐受化疗者，口服ADC替代静脉化疗提升生活质量。需注意的是，其对Nectin-4阴性肿瘤无效，避免与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用（影响MMAE代谢）。

　　恩诺单抗的意义在于用“ADC精准递送”打破尿路上皮癌后线“无药可用”的困境，证明“靶向+细胞毒”的协同可突破传统治疗瓶颈。它让后线患者中位OS从9个月延长至13个月，为无法手术或放疗者提供“系统控瘤+延长生存”的可能；对临床而言，它确立了“ADC作为尿路上皮癌后线首选”的地位，推动Nectin-4检测纳入诊疗流程；对患者而言，它意味着“避免无效化疗、实现深度缓解”的希望——一位65岁UC患者经PD-1抑制剂+顺铂化疗失败后，用恩诺单抗治疗3个月肿瘤缩小60%，实现部分缓解并维持10个月。作为首个尿路上皮癌ADC药物，恩诺单抗与后续同类药物（如维迪西妥单抗）的并存，标志着ADC进入“靶点细分”时代，为其他实体瘤（如宫颈癌、肺癌）的ADC研发提供了范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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