沃拉西尼/沃拉西地尼(Voranigo)针对IDH突变型低级胶质瘤提供术后靶向维持新策略

　　对于携带IDH1或IDH2突变的2级残留或复发胶质瘤患者，术后干预策略长期缺乏明确共识。这类肿瘤生长相对缓慢，传统上在最大程度安全切除后，常采用“观察等待”或延迟放化疗的策略，直至出现明确的疾病进展迹象。然而，在此期间，肿瘤并未静止，其持续的IDH突变酶活性会不断产生致癌代谢物2-羟基戊二酸，驱动肿瘤细胞表观遗传改变和恶性演进。沃拉西尼的研发正是为了挑战这一被动局面，它作为一种脑渗透性、口服的选择性IDH1/IDH2双重抑制剂，旨在疾病早期、在放化疗前就主动干预这一核心致癌机制，从而延缓甚至阻止肿瘤向高级别转化，从根本上改变疾病的自然史。

　　从药理学角度看，沃拉西尼的作用机制在于精准抑制突变的IDH酶功能。在IDH突变型胶质瘤中，突变的IDH1或IDH2蛋白获得了一种新功能，将α-酮戊二酸转化为高水平的致癌代谢物2-羟基戊二酸。2-HG的积累会竞争性抑制多种依赖α-KG的双加氧酶，导致广泛的组蛋白和DNA超甲基化（即CpG岛甲基化表型），从而驱动肿瘤发生。沃拉西尼能够同时、选择性地与突变型IDH1和IDH2酶的变构位点结合，强效抑制其异常活性，从而显著降低肿瘤内2-HG水平，逆转其介导的表观遗传失调，使肿瘤细胞更倾向于维持分化和缓慢生长的状态。

　　关键性III期INDIGO试验的结果为这一早期干预策略提供了确凿证据。在这项针对携带IDH1/2突变、且术后残留或复发的2级胶质瘤患者的研究中，与安慰剂相比，每日一次口服沃拉西尼治疗将疾病进展或死亡的风险显著降低了61%。沃拉西尼组的中位无进展生存期尚未达到，而安慰剂组为11.1个月。更值得关注的是，其客观缓解率也显著优于安慰剂。在安全性方面，作为一款靶向药物，其不良事件总体可控，最常见的是肝酶升高，通过监测和管理通常可逆，未出现非预期的高级别毒性，支持其在相对健康的早期患者群体中长期使用。

　　将沃拉西尼置于现有治疗范式中审视，其意义在于实现了治疗时机的重大前移。它并非用于晚期或高级别胶质瘤的挽救治疗，而是首次在低级别、尚未经历密集治疗的阶段，提供了一种有效且耐受性良好的主动维持治疗选择。与传统的“观察等待”相比，其显著延长无进展生存期的获益是明确的；与早期即进行放化疗相比，它可能避免了放疗相关的神经认知功能远期损伤和化疗的全身毒性。因此，它为神经肿瘤医生和患者提供了一个在“观察”与“积极放化疗”之间的、全新的“靶向干预”选项。

　　沃拉西尼的成功，标志着IDH突变型胶质瘤治疗理念的一次根本性转变。它验证了在肿瘤的早期阶段，通过口服靶向药物持续抑制核心致癌驱动因子，能够有效延缓疾病向更具侵袭性阶段的转化。这不仅仅是为患者增加了一个新的药物选择，更重要的是，它开创了脑肿瘤“术后靶向维持治疗”的新模式，将精准医疗的应用从晚期、难治性肿瘤大幅提前至早期、惰性肿瘤阶段，为改善这类患者的长期功能预后和生活质量带来了前所未有的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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