格拉吉布(glasdegib/Daurismo)为不适合强化疗AML提供联合治疗新选择

　　对于因高龄、体能状态差或合并症而不适合接受标准强化诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者，治疗选择长期受限且疗效不佳。传统低强度方案（如低剂量阿糖胞苷）的缓解率和生存期改善有限。格拉吉布（Glasdegib，商品名Daurismo）的研发，代表了一种从“直接杀伤肿瘤细胞”向“干预肿瘤生长微环境”的策略转变。作为一款口服选择性刺猬信号通路抑制剂，其目标并非直接大量清除白血病细胞，而是通过靶向骨髓微环境中关键的刺猬通路，干扰白血病干细胞的自我更新与存活，从而与低剂量化疗协同，为这部分预后不良的患者群体提供了一个旨在改善生存的新治疗组合。

　　理解格拉吉布的作用逻辑，需聚焦于刺猬通路在AML病理中的角色。刺猬通路是调控胚胎发育和干细胞维持的重要信号轴。在AML中，该通路常被异常激活，尤其在白血病干细胞中。SMO蛋白是该通路的关键跨膜传导蛋白。格拉吉布作为SMO抑制剂，通过阻断SMO活性，抑制下游GLI转录因子的激活。这理论上能破坏白血病干细胞赖以生存的微环境“龛位”，削弱其自我更新和耐药能力。当与低剂量阿糖胞苷联用时，形成协同打击：LDAC主要杀伤增殖较快的成熟白血病细胞，而格拉吉布则靶向相对静止、耐药的干细胞池及其微环境支持，两者结合旨在实现更深度的疾病控制。

　　关键II期研究（BRIGHT AML 1003）证实了这一联合策略的生存获益。在该研究中，新诊断且不适合强化疗的AML患者随机接受格拉吉布联合LDAC或单用LDAC治疗。联合治疗组的中位总生存期显著延长，死亡风险降低近一半。虽然完全缓解率绝对值不高，但在这类难治人群中，明确的OS改善具有重要临床意义，确立了该方案的治疗价值。

　　格拉吉布联合治疗的安全性谱需要特别关注。最常见不良反应包括贫血、疲劳、出血、发热性中性粒细胞减少、恶心等，多与基础疾病及LDAC相关。其特有的、与刺猬通路抑制相关的毒性包括肌肉痉挛和味觉障碍，可能影响依从性。该药具有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者需严格避孕。治疗期间需监测心电图、电解质及血常规。

　　基于上述证据，格拉吉布联合LDAC被批准用于治疗新诊断的、不适合强化诱导化疗的AML成人患者。其应用需综合评估年龄、体能状态和合并症。治疗过程中需积极管理不良反应，特别是肌肉痉挛和味觉障碍，以保障患者完成治疗。该方案为不适合强化疗的AML患者提供了新的生存希望，尽管总体预后仍需改善。

　　格拉吉布的获批，验证了靶向肿瘤微环境在AML治疗中的可行性。它为老年/虚弱AML患者提供了一种新的治疗选择，并与BCL-2抑制剂维奈克拉等药物共同丰富了该人群的治疗格局。未来研究将探索其与其他药物（如去甲基化药物）的联合，以及在不同风险AML亚群中的价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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