阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib)联合疗法为特定乳腺癌患者破解PIK3CA突变困局

　　阿培利司是一种磷脂酰肌醇-3激酶的α亚型选择性口服抑制剂，它与内分泌治疗药物氟维司群联合，获批用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、携带PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者应在内分泌为基础的治疗方案期间或之后出现疾病进展。这一组合方案的批准，首次将乳腺癌中的PIK3CA突变从单纯的预后标志物转化为可操作的用药靶点，为解决内分泌耐药提供了新的机制导向的策略。其作用基础在于抑制PI3K/AKT/mTOR这条在细胞生长、增殖和存活中至关重要的信号通路，该通路在PIK3CA基因发生激活突变时，会异常活跃，驱动肿瘤生长并导致对内分泌治疗的抵抗。

　　在晚期激素受体阳性乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是基石，但耐药最终难以避免。研究发现，PIK3CA是此类乳腺癌中最常见的突变基因之一，与内分泌治疗耐药密切相关。阿培利司通过高选择性抑制PI3K的p110α亚基（由PIK3CA基因编码），可以有效阻断该突变导致的异常信号传导。关键的临床试验对比了阿培利司联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群在既往经内分泌治疗失败的PIK3CA突变患者中的疗效。结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期相较于单纯内分泌治疗组获得了具有临床意义的显著延长，客观缓解率也更高，这确立了该方案在该特定人群中的标准地位。

　　联合方案中的阿培利司为每日一次口服，氟维司群则按标准方案肌肉注射。这种靶向联合内分泌的治疗模式，为患者提供了化疗之外的强有力选择。然而，阿培利司的活性也伴随着需要积极管理的副作用。高血糖症是最常见且需要重点监控的不良事件，发生率很高，这源于PI3K通路在胰岛素信号调节中的生理作用被抑制。此外，皮疹、腹泻、恶心、食欲下降、疲劳等也较为常见。因此，治疗期间需要定期监测血糖，并可能需要启动或调整降糖方案。与传统的化疗或非选择性的PI3K抑制剂相比，阿培利司对p110α亚型的选择性旨在提高疗效的同时降低毒性，但其代谢影响仍然显著。

　　综上所述，阿培利司的出现标志着对激素受体阳性乳腺癌精准治疗的进一步细化。它将PIK3CA突变状态作为分层治疗的关键依据，使得一部分内分泌耐药患者能够从针对性的联合治疗中明确获益。尽管毒性管理是一大挑战，但它成功地将一个常见的耐药机制转化为治疗靶点。未来的发展方向包括探索更优化的管理策略以减轻不良反应，评估其在疾病更早期阶段（如辅助治疗）的应用价值，以及开发更高效、更安全的下一代PI3Kα抑制剂。这一药物验证了基于特定基因突变进行精细化分型并联合用药在克服肿瘤耐药中的巨大潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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