多塔利单抗(dostarlimab)通过阻断PD-1通路激活免疫系统治疗特定晚期癌症的检查点抑制剂

　　错配修复功能缺陷存在于一部分子宫内膜癌、结直肠癌及其他实体瘤中，导致基因组微卫星高度不稳定，产生大量新抗原，这使得肿瘤对免疫系统更为敏感，而多塔利单抗作为一种人源化程序性死亡受体-1单克隆抗体，通过阻断程序性死亡受体-1与其配体程序性死亡配体-1和程序性死亡配体-2的结合，解除其对T细胞活化的抑制作用，从而重新激活患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，为治疗接受含铂化疗期间或之后出现疾病进展、且肿瘤为错配修复功能缺陷的晚期子宫内膜癌成人患者提供了重要的免疫治疗选择。程序性死亡受体-1是T细胞表面的免疫检查点蛋白，肿瘤细胞通过表达其配体来抑制T细胞功能，实现免疫逃逸。

　　多塔利单抗的作用机制与其他程序性死亡受体-1抑制剂类似，但其疗效在错配修复功能缺陷/微卫星高度不稳定的肿瘤中尤为突出。这类肿瘤因基因修复机制失灵，突变负荷极高，产生的异常蛋白多，能被免疫系统识别的新抗原也多。当程序性死亡受体-1通路被多塔利单抗阻断后，原本被抑制的肿瘤浸润T细胞得以重新活化，大量识别并清除表达新抗原的肿瘤细胞。关键临床试验数据显示，在经治的错配修复功能缺陷晚期子宫内膜癌患者中，多塔利单抗单药治疗展示了高而持久的客观缓解率，部分患者获得完全缓解，且缓解持续时间长。

　　在安全性方面，多塔利单抗具有与其他程序性死亡受体-1抑制剂相似的免疫相关不良反应谱。常见不良反应包括疲劳、贫血、腹泻、恶心。需要高度重视的是可能影响任何器官系统的免疫介导性不良反应，如免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎、皮肤反应等。这些反应是由于被激活的免疫系统攻击自身正常组织所致，可能严重甚至危及生命，需通过早期识别、及时使用皮质类固醇等免疫抑制剂进行管理。治疗期间需对患者进行密切监测和教育，一旦出现相关症状需立即报告。输液反应也可能发生，但通常不严重。

　　多塔利单抗的获批，进一步确立了免疫检查点抑制剂在错配修复功能缺陷/微卫星高度不稳定这一泛肿瘤生物标志物群体中的治疗地位。它为首个专门基于该生物标志物在子宫内膜癌中获批的程序性死亡受体-1抑制剂，强调了基于分子特征而非肿瘤原发部位选择治疗策略的精准医疗理念。对于存在错配修复功能缺陷的晚期子宫内膜癌患者，多塔利单抗提供了一种高效且可能带来长期生存获益的治疗选择，是妇科肿瘤免疫治疗的重要进展，也为其他具有相同分子特征的实体瘤治疗提供了参考。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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