吡托布鲁替尼/捷帕力(Jaypirca/pirtobrutinib)是BTK抑制剂耐药后的共价结合位点新选择

　　吡托布鲁替尼是一种口服、高选择性、可逆的非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其最大特点是能够有效抑制对共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）产生获得性耐药的B细胞恶性肿瘤，其疗效不依赖于与BTK蛋白活性位点C481残基的共价结合，从而绕过了最常见的C481S/R等突变导致的耐药，为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等B细胞肿瘤的末线治疗提供了强力武器。在共价BTKi治疗期间，肿瘤细胞通过BTK基因C481位点突变，使药物无法形成稳定的共价键结合，最终导致疾病进展。吡托布鲁替尼则以高亲和力非共价结合在ATP口袋附近，无论C481是否突变，均能有效抑制BTK活性。

　　该药被批准用于既往接受过至少两种系统治疗（包括一种共价BTKi）的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。推荐剂量为每日一次口服200毫克，直至疾病进展或不可耐受毒性。在关键研究中，对共价BTKi耐药的患者，吡托布鲁替尼仍能取得67.8%的总缓解率，其中完全缓解率达20.9%，中位缓解持续时间超过18个月，这在后线治疗中堪称突破。

　　由于是非共价结合，其脱靶毒性谱与共价BTKi有所不同。最常见的不良反应是疲劳、中性粒细胞减少和肌肉骨骼疼痛。值得关注的是，尽管同是BTK抑制剂，吡托布鲁替尼导致房颤/房扑和出血事件的发生率显著低于共价BTKi，这与其不同的结合模式可能减少了对TEC、EGFR等激酶的脱靶抑制有关。然而，与共价BTKi相比，其治疗相关的高血压和感染风险仍需警惕。在治疗序贯上，吡托布鲁替尼被视为“BTKi耐药后的救星”，而新型双特异性抗体（如格菲妥单抗）或CAR-T细胞疗法则提供了不同作用机制的后线选择。吡托布鲁替尼的上市，标志着BTK靶向治疗进入了“后共价抑制剂时代”，为患者提供了在靶向治疗道路上持续前进的新可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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