达唯珂/他泽司他(Tazverik)抑制EZH2甲基转移酶活性的表观遗传靶向药

　　他泽司他是一种首创的、口服的、选择性增强子Zeste同源物2甲基转移酶抑制剂，其作用靶点是多梳抑制复合物2的核心催化亚基增强子Zeste同源物2，该复合物负责催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化，这是一种与基因转录抑制相关的表观遗传标记，在某些肿瘤中，如滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤，增强子Zeste同源物2因获得性功能突变而过度活化，或与相关基因发生易位，导致其调控的靶基因（包括一些抑癌基因）被异常沉默，从而驱动肿瘤的发生与发展，达唯珂通过选择性抑制突变型或野生型增强子Zeste同源物2的甲基转移酶活性，降低组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化水平，从而重新激活那些被异常沉默的基因，诱导肿瘤细胞分化、细胞周期阻滞或凋亡，它被批准用于两个适应症：一是治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者，其肿瘤经检测为增强子Zeste同源物2突变阳性，且至少接受过两种prior systemic therapies；二是治疗不可完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤成人和16岁以上儿科患者。

　　从作用机制和疾病应用看，增强子Zeste同源物2突变在滤泡性淋巴瘤中约占20%，是疾病驱动因素之一。上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，绝大多数病例存在相关基因的缺失，导致增强子Zeste同源物2功能失调控。达唯珂是针对这两种疾病特定表观遗传异常的精准疗法。在关键临床试验中，对于增强子Zeste同源物2突变阳性的复发难治滤泡性淋巴瘤，达唯珂单药治疗的客观缓解率可达70%左右，完全缓解率约为10%，中位缓解持续时间超过1年。对于晚期上皮样肉瘤，客观缓解率约为15%，但部分缓解者疗效持久。其标准用法为每日两次口服。

　　在功能药效方面，他泽司他代表了癌症治疗从遗传学靶向深入到表观遗传学靶向的新领域。它不直接损伤DNA，而是试图纠正导致细胞癌变的基因表达程序错误。这种“重编程”作用可能导致肿瘤生长停滞或缓慢退缩。常见的不良反应包括疲劳、恶心、食欲下降、呕吐、便秘、腹痛和呼吸道感染等。血液学毒性如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少也需关注。由于其影响广泛的表观遗传调控，存在继发恶性肿瘤的潜在风险，需在长期随访中监测。治疗期间需定期监测全血细胞计数。

　　与其他治疗相比，在滤泡性淋巴瘤中，达唯珂为增强子Zeste同源物2突变阳性患者提供了高效的口服靶向选择，尤其适用于对化疗或免疫治疗耐药者。与传统细胞毒性化疗相比，其作用机制新颖，副作用谱不同。在上皮样肉瘤治疗中，它填补了该罕见肉瘤靶向治疗的空白。然而，耐药问题依然存在，机制可能涉及表观遗传补偿或其他通路激活。达唯珂的成功不仅为特定患者提供了新药，更验证了表观遗传调节因子作为药物靶点的巨大潜力，为开发针对其他表观遗传异常的疗法开辟了道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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