阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib)是靶向PIK3CA突变逆转乳腺癌内分泌耐药的特异性抑制剂

　　阿培利司是一种口服的、选择性磷脂酰肌醇3-激酶α亚型抑制剂，磷脂酰肌醇3-激酶α亚型由磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α基因编码，是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的关键组成部分，在激素受体阳性乳腺癌中，磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α基因的激活突变是导致内分泌治疗耐药的最常见机制之一，见于约40%的患者，该突变导致磷脂酰肌醇3-激酶α的持续激活，进而驱动下游致癌信号，阿培利司通过高选择性地抑制突变型磷脂酰肌醇3-激酶α的活性，旨在阻断这一异常信号通路，与氟维司群联合使用时，能从雌激素受体和磷脂酰肌醇3-激酶两条核心通路协同抑制肿瘤生长，从而克服或逆转内分泌耐药，它被批准与氟维司群联合，用于治疗绝经后女性和男性激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性、磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变、晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在内分泌治疗方案期间或之后出现疾病进展。

　　磷脂酰肌醇3-激酶通路异常是内分泌耐药的重要驱动力。阿培利司的获批，为磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变患者提供了首个靶向该通路的口服药物选择。关键临床试验数据显示，在既往接受过内分泌治疗的磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变患者中，与单用氟维司群相比，阿培利司联合氟维司群显著延长了无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低了约35%，客观缓解率也显著提高。其标准用法为每日一次口服，与食物同服以减轻胃肠道刺激。

　　在功能药效上，阿培利司的高选择性旨在精准打击突变亚型，减少对野生型磷脂酰肌醇3-激酶的抑制，以优化治疗窗口。然而，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是调控细胞代谢和生长的核心通路，其抑制会导致一系列特征性不良反应。最常见且需要积极管理的不良反应是高血糖，发生率很高，严重者可致高血糖高渗状态，治疗期间需定期监测血糖，糖尿病患者尤需警惕。其他常见副作用包括皮疹、腹泻、恶心、食欲下降、体重减轻、黏膜炎、乏力等。严重但相对少见的毒性包括严重皮肤反应、肺炎和腹泻。

　　与传统的更换内分泌药物相比，阿培利司联合方案为存在明确耐药机制的患者提供了更精准高效的治疗。与另一种作用于相同通路下游节点的抑制剂相比，阿培利司作用于上游，其副作用谱存在差异。阿培利司的应用必须基于肿瘤组织或液体活检证实存在磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变。其成功，不仅改善了这部分患者的预后，也强有力地推动了在晚期乳腺癌中常规进行磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变检测的临床实践。尽管高血糖等毒性管理具有挑战性，但通过积极的监测和干预，阿培利司为磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变患者带来了重要的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib/Piqray)为PIK3CA突变乳腺癌患者开启精准治疗新篇章

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