索托拉西布/索托雷塞(amg510/Sotorasib)首个攻克KRAS G12C突变的靶向药物

　　索托拉西布是一种首创的、不可逆的口服KRAS G12C突变蛋白抑制剂，其通过将致癌蛋白锁定在非活性状态，成功破解了这一长期被视为“不可成药”的靶点，为携带该突变的晚期非小细胞肺癌患者带来了革命性的精准治疗突破。其作用机制的发现是化学生物学领域的重大成就。索托拉西布特异性、共价地结合在KRAS G12C突变蛋白的Switch-II口袋上，这个口袋仅在KRAS蛋白处于其失活的GDP结合构象时才会暴露。药物结合后，能将KRAS G12C稳定在这种失活状态，阻止其转换为激活的GTP结合构象，从而切断其向下游RAF-MEK-ERK等关键促生长信号通路的传导，最终导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡。

　　关键临床试验数据证实，在既往接受过含铂化疗和程序性死亡受体1或程序性死亡配体1抑制剂治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中，索托拉西布单药治疗诱导了持久且深度的肿瘤缓解，客观缓解率和疾病控制率均表现显著，并显著延长了无进展生存期。其标准剂量为每日一次口服。在索托拉西布问世之前，针对KRAS G12C突变缺乏有效的靶向药物，患者主要依赖化疗和免疫治疗。与其后上市的同类药物阿达格拉西布相比，两者均针对同一靶点，但化学结构不同，在疗效和安全性特征上各有特点，共同确立了该靶点治疗的标准。与多靶点激酶抑制剂相比，索托拉西布对KRAS G12C的选择性极高，旨在最大限度地提高疗效并减少脱靶毒性。索托拉西布最常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝功能异常以及间质性肺病。其中，肝功能异常和间质性肺病是需要重点监测和管理的潜在严重不良反应。治疗期间需定期监测肝功能和胸部影像学变化。

　　索托拉西布的获批具有里程碑式的意义，它结束了KRAS靶点近四十年无药可用的历史，真正将肺癌精准医疗推向了几乎所有主要驱动基因。它不仅为KRAS G12C突变患者提供了高效的口服靶向治疗，其成功的药物设计策略（靶向突变蛋白的失活构象）也为攻克其他“不可成药”的致癌蛋白提供了宝贵的范例和希望，极大地鼓舞了整个肿瘤药物研发领域。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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