阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib)是破解PIK3CA突变乳腺癌耐药困局的靶向先锋

　　在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌治疗中，内分泌治疗耐药是临床上面临的主要挑战，而阿培利司的出现，为携带特定基因突变的患者提供了首个针对性的联合治疗策略。作为一种口服的磷脂酰肌醇-3激酶α亚基选择性抑制剂，阿培利司的作用机制直指肿瘤生长和内分泌耐药的关键通路。PIK3CA基因编码的正是PI3Kα蛋白，该基因的激活突变在乳腺癌中非常常见，会导致PI3K/AKT/mTOR信号通路异常活化，促进肿瘤细胞增殖、存活，并导致对内分泌治疗的抵抗。阿培利司通过高选择性抑制突变型PI3Kα蛋白，从而阻断这条致癌信号通路，与内分泌治疗药物氟维司群协同作用，重新获得对肿瘤生长的控制。

　　阿培利司联合氟维司群，适用于治疗经内分泌为基础的方案治疗后疾病进展、携带PIK3CA突变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性和男性患者。使用前必须通过检测确认肿瘤组织或血浆中存在PIK3CA突变。推荐剂量为每日一次口服300毫克，与氟维司群联合使用。关键的III期临床试验结果显示，在PIK3CA突变患者中，阿培利司联合氟维司群组的中位无进展生存期达到11.0个月，而单用氟维司群组仅为5.7个月，疾病进展或死亡风险显著降低了35%。客观缓解率也得到显著提高。

　　与传统的、非选择性的泛PI3K抑制剂相比，阿培利司对α亚基的高选择性带来了更好的安全性。早期的泛PI3K抑制剂由于同时抑制其他亚型，常导致严重的高血糖、皮疹和肝毒性。阿培利司虽然也常见高血糖、皮疹、腹泻等不良反应，但发生率和管理难度相对改善。与另一种作用于同一通路下游的mTOR抑制剂依维莫司相比，两者均可联合内分泌药物治疗耐药患者，但作用靶点不同。研究数据表明，阿培利司联合治疗在PIK3CA突变人群中的无进展生存期获益数值上更为显著。当然，高血糖是需要重点管理的不良反应，治疗期间需密切监测血糖并积极管理。阿培利司的成功，标志着乳腺癌治疗正式进入基于PIK3CA突变状态进行精细分层和靶向治疗的时代，为内分泌耐药的患者提供了新的有效选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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