替沃扎尼(Fotivda/Tivozanib)作用机制适应症服用剂量副作用等相关介绍

　　替沃扎尼（暂译，商品名Fotivda）是口服、强效、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂，核心作用为阻断肿瘤血管生成，凭借高选择性、低脱靶效应的优势，成为晚期肾细胞癌（RCC）的重要治疗选择，且与免疫药物联合时展现出显著的协同抗肿瘤效果，目前已在欧盟、美国正式获批上市，其不良反应风险显著低于索拉非尼等传统靶向药。

　　作用机制

　　替沃扎尼(Fotivda/Tivozanib)可精准、强力抑制驱动肿瘤血管生成的VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，半数抑制浓度（IC50）分别为0.21 nM、0.16 nM和0.24 nM，能有效阻断VEGF配体诱导的VEGFR活化，切断肿瘤“营养供应”，延缓肿瘤生长与扩散；同时其对c-Kit、PDGFR、FGFR等脱靶靶点抑制作用较弱，理论上大幅降低了非必要副作用的发生风险。

　　与PD-1抑制剂纳武利尤单抗联用时，二者形成**“抗血管生成+激活免疫”**的协同机制：替沃扎尼缩小肿瘤的同时改善肿瘤微环境，纳武利尤单抗则阻断PD-1/PD-L1通路，解除癌细胞对免疫系统的抑制，让T细胞重新具备攻击癌细胞的能力，实现1+1>2的抗肿瘤效果。

　　获批适应症

　　替沃扎尼针对晚期肾细胞癌的适应症在欧盟、美国获批范围不同，具体如下：

　　1.欧盟批准：用于晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗；

　　2.美国FDA批准：用于复发性/难治性晚期成人肾细胞癌的三线、四线治疗（适用于经至少一种非替沃扎尼/索拉非尼的VEGFR抑制剂治疗失败的患者）。

　　临床服用剂量

　　1.单药常规剂量：口服1.34mg，每日一次（qd），推荐剂量范围为0.67~1.3mg/日；

　　2.联合用药剂量：与纳武利尤单抗联用时，替沃扎尼仍采用1.34mg每日一次口服的剂量，纳武利尤单抗为240mg每2周一次静脉输注；

　　3.药代相关：服药后中位10小时达血浆药物浓度峰值，连续服药第14天达到血药稳态，进食高脂餐对药物吸收无临床显著差异，无需刻意调整饮食时间。

　　副作用及处理方式

　　替沃扎尼无基因毒性，推荐剂量下心脏安全性良好，副作用多与剂量相关，且单药不良反应发生率低于索拉非尼，联合纳武利尤单抗时不良反应以1-2级为主。结合非临床研究、单药及联合治疗的临床数据，核心副作用及对应处理方式如下：

　　1.生殖毒性（重点关注）

　　表现：动物实验显示，替沃扎尼达到一定剂量时，会导致雄性生殖器官异常、雌雄大鼠不孕，还会增加雌鼠胚胎死亡率；

　　处理：育龄期男女治疗期间及停药后需严格采取避孕措施，暂不推荐孕妇及哺乳期女性使用。

　　2.肝、肾功能相关副作用

　　肝脏相关

　　表现：中度肝损伤患者（总胆红素1.5~3.0倍正常值）药物暴露量增加62%，严重肝损伤患者相关研究尚未开展；

　　处理：中度肝损伤者治疗期间密切监测肝功能（转氨酶、胆红素），严重肝损伤者禁用，肝功能异常时遵医嘱减量或停药。

　　肾脏相关

　　表现：轻至重度肾功能损伤（CLcr=15~89mL·min-1）患者药动学无显著差异，终末期肾病患者的药物影响尚未明确；

　　处理：轻、中、重度肾损伤者无需调整剂量，终末期肾病患者需在医生指导下使用，定期监测肾功能。

　　3.VEGFR抑制剂共性副作用

　　表现：高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力等，发生率显著低于索拉非尼，联合治疗时该类副作用以1-2级为主；

　　处理：高血压及时用降压药控制，蛋白尿监测尿蛋白定量并予护肾治疗，手足综合征局部外用保湿剂/抗炎药膏，症状严重时遵医嘱减量或暂停用药。

　　4.心脏与血液系统

　　表现：推荐剂量下无QTc间期显著延长（无>20ms的均值增加），无骨髓抑制等血液系统异常，联合治疗也未增加该类不良反应风险；

　　处理：无需常规监测心电图及血常规，出现心悸、胸闷时及时就医排查。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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