塞利尼索(Xpovio/Selinexor)药物原理及最新临床数据介绍

　　药物原理作用

　　塞利尼索(Xpovio/Selinexor)是一种口服型的SINE，它可以与XPO1的结合位点结合，从而阻断XPO1与肿瘤抑制蛋白和致癌蛋白的相互作用，抑制它们的核输出。这样，塞利尼索可以使肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累，从而激活它们的抑癌功能，包括诱导细胞周期停滞、细胞凋亡、DNA修复、抗炎症等。同时，塞利尼索也可以使致癌蛋白在细胞质中减少，从而降低它们的促癌功能，包括促进细胞增殖、抗凋亡、血管生成、转移等。塞利尼索可以影响多种肿瘤相关的蛋白质，包括以下几类：

　　肿瘤抑制蛋白：如p53、p21、p27、FOXO、RB、BRCA1/2、NF-κB、IKB、NRF2、NPM1、PP2A等；

　　致癌蛋白：如c-Myc、BCL-2、BCL-xL、MCL-1、cyclin D1、cyclin E、CDK4/6、β-catenin、HIF-1α、STAT3/5、ERK、AKT、mTOR、VEGF、CXCR4等；

　　糖皮质激素受体（GR）：塞利尼索可以增加GR在细胞核中的水平，从而恢复对糖皮质激素的敏感性，增强糖皮质激素的抗肿瘤作用。

　　塞利尼索的药理作用是选择性的，它主要作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小。这是因为肿瘤细胞对XPO1的依赖性更高，而正常细胞对XPO1的活性有更好的调节机制。因此，塞利尼索具有较好的安全性和耐受性，不良反应主要为可逆的血液学和胃肠道反应，如血小板减少、贫血、恶心、呕吐、疲劳等。

　　最新临床数据

　　BOSTON研究（全球多中心）：塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（SVd）方案，ORR达76.4%（较传统Vd方案提升14.1%），mPFS 13.93个月（延长4.47个月），老年、高危遗传学异常患者均获益。

　　STOMP研究：塞利尼索+卡非佐米+地塞米松（SKd）方案，用于≥4线治疗的RRMM患者，ORR 78.1%，mPFS 15个月，CD38单抗难治人群ORR仍达65%。

　　真实世界数据：53例多线治疗失败的RRMM患者，ORR 44.7%，中位起效时间1.1个月，mPFS 5.4个月。

　　中国MARCH研究：Sd方案治疗RRMM，ORR 29.3%，CAR-T治疗后进展患者ORR达50%，与全球数据一致。

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