托沃非尼(Ojemda/tovorafenib)的药效学以及药代动力学相关介绍

　　托沃非尼（BIIB-024，DAY-101，MLN-2480，TAK-580，ZN90E4027M，Ojemda，托沃非尼/托沃拉非尼）是一种口服的II型泛RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals公司开发。2024年，该药在美国获得加速批准，用于治疗6个月及以上携带BRAF融合或重排或BRAF V600突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患儿。

　　托沃非尼药效学：

　　暴露-效应关系：在儿科患者中，托沃非尼暴露与身高与年龄相关的Z-Score降低。在托沃非尼治疗期间，身高与年龄相关风险的持续降低。较高托沃非尼暴露与皮疹风险增加、肝酶(AST和ALT)升高及肌酸磷酸酶升高相关。

　　心脏电生理学：在Ojemda的推荐剂量（380 mg/m2），每周口服一次(不超过600 mg)时，没有观察到QT间期增加>20 ms。

　　托沃非尼药代动力学：

　　托沃非尼最大稳态浓度(Cmax)为6.9µg/mL(23%)，浓度-时间曲线下面积(AUC)为508µg*h/mL(31%)。托沃非尼达到稳态的时间为12天(33%)。托沃非尼暴露量以剂量成比例的方式增加。没有发生临床上显著的tovorafenib蓄积。

　　吸收：单剂量服用片剂或口服混悬液后，托沃非尼达到血浆峰浓度(Tmax)的中位时间为3 h。

　　食物的影响：与禁食条件相比，在高脂肪膳食（约859总卡路里，54%脂肪）中服用片剂后，托沃非尼的Cmax和AUC没有观察到临床显着差异，但Tmax延迟至6.5 h。

　　分布：托沃非尼表观分布容积为60 L/m2(23%)。托沃非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为97.5%。

　　消除

　　托沃拉非尼的终末半衰期约为56 h(33%)，表观清除率为0.7 L/h/m2(31%)。

　　代谢：托沃非尼在体外主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢。CYP3A、CYP2C9和CYP2C19在较小程度上代谢托沃非尼。

　　排泄：单次口服放射性标记托沃非尼后，放射性标记总剂量的65%在粪便中回收（8.6%未变化），27%在尿液中回收（0.2%未变化）。

　　药物相互作用：

　　CYP3A底物：与托伐非尼联合给药后，咪达唑仑(CYP3A4底物)的稳态Cmax和AUC预计至少降低20%。

　　CYP450酶：托沃非尼在临床相关浓度下抑制CYP450、CYP450和CYP3A，但不抑制CYP1A2、CYP450B6和CYP2D6。

　　托沃非尼可诱导临床相关浓度的CYP3A、CYP450 2C8、CYP1A2、CYP450 2B6、CYP450 C9和CYP450 C19。

　　转运系统：托沃非尼不是BCRP、P-gp、OATP1B1和OATP1B3的底物。Tovorafenib尚未被评估为OAT1、OAT3、MATE1、Mate2-K和OCT2的底物。托沃非尼在临床相关浓度下抑制BCRP。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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