塞利尼索/希维奥(Selinex/Selinexor)的作用机制及与其他药物的协同作用

　　多发性骨髓瘤（MM）的治疗在过去二十年发生了革命性变化，蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）、单克隆抗体等新药显著改善了患者预后。但MM仍是不可治愈的疾病，特别是对于高危细胞遗传学、肾功能损害或早期耐药的患者。塞利尼索作为首个口服选择性核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，为这些患者提供了新的治疗选择。XPO1（核输出蛋白1，又称CRM1）负责多种货物蛋白的核输出，包括肿瘤抑制蛋白（如p53、视网膜母细胞瘤蛋白）。XPO1在多种癌症中过表达，与预后不良相关。塞利尼索通过抑制XPO1，将多种肿瘤抑制蛋白（如p53、pRb）保留在细胞核内，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时，它还能增强糖皮质激素受体的活性。

　　塞利尼索联合地塞米松治疗至少经过4线治疗、对2种以上PI、2种以上IMiD和抗CD38单抗耐药的三药难治性（TCR）RRMM患者，总缓解率26.2%，中位无进展生存期3.7个月，中位总生存期8.6个月。该研究促使FDA批准用于既往接受过多线治疗的患者。塞利尼索联合硼替佐米、地塞米松（SVd）对比硼替佐米联合地塞米松（Vd）治疗1-3线复发性患者。结果显示塞利尼索组总缓解率更高（76.4%vs 62.3%），中位无进展生存期延长（13.93个月vs 9.46个月）。在所有亚组（包括老年、虚弱、来那度胺暴露/耐药、高危细胞遗传学）均显示获益。剂量调整与更好预后相关，因允许患者更长时间接受治疗。在高度难治性患者（中位6线治疗，91%PI耐药，86%泊马度胺耐药，93%抗CD38耐药）中，ORR 29.5%，OS超过1年。

　　塞利尼索主要通过CYP3A4代谢。与强效CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平）合用可能降低其疗效。与强CYP3A4抑制剂（克拉霉素）、对乙酰氨基酚、抗高血压药、抗凝药、抗生素等合用临床显著相互作用可能性小。与PPI或H2受体拮抗剂合用不影响吸收。食物不影响药代动力学。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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