Daraxonrasib(RMC-6236)给广大胰腺癌患者带来了＂多线治疗失败后仍能缩小肿瘤＂的希望

　　RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常发生突变的致癌基因之一，驱动突变主要发生在甘氨酸12位点（主要是D、V、C、R和S）、甘氨酸13位点（主要是C和D）和谷氨酰胺61位点（主要是R和H）。对于RAS突变驱动的肿瘤患者而言，未被满足的医疗需求范围仍然很大，仅在美国每年就有超过20万新发病例。RAS突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌这三种危及生命的肿瘤类型中占比显著，并且多种突变广泛分布于多种肿瘤类型中。

　　RMC-6236是一种强效的、口服生物利用度良好的、对突变型和野生型的KRAS、HRAS和NRAS同工型均具有选择性的非共价三复合物抑制剂。目前daraxonrasib已在肺癌、胰腺癌中开启多项III期临床研究，进一步明确daraxonrasib疗效。Daraxonrasib为口服RAS(ON)多选择性抑制剂：本品是强效口服三联复合物抑制剂，能够结合三磷酸鸟苷（GTP）结合态的突变RAS（包含G12、G13、Q61各类突变亚型）以及野生型RAS。既往Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实，该药物在既往经治晚期胰腺导管腺癌患者中展现抗肿瘤活性，且安全性可控。胞内作用过程：Daraxonrasib在细胞内先与亲环蛋白A（CYPA）结合形成二元复合物，进而结合活化状态的RAS(ON)，依靠空间位阻阻碍RAS与RAF（RBD-CRD结构域）结合、形成抑制性三联复合物，最终阻断下游致癌信号通路传导。

　　RMC-6236是由美国Revolution Medicines公司研发的一种口服RAS(ON)多选择性抑制剂。与多数只能靶向“关闭”状态下RAS突变体的药物不同，RMC-6236能精准作用于GTP结合的“开启”状态RAS，并且可同时抑制突变型和野生型RAS蛋白。在机制层面，该药采用了一种被称为“分子胶”的全新作用方式——它进入细胞后，先与一种名为“亲环蛋白A”（CypA）的分子结合形成复合物，这个复合物再像胶水一样黏附到活化状态的RAS蛋白上，形成三元复合体，物理性地阻断RAS向下游传递生长信号。这一巧妙的思路，绕开了KRAS蛋白表面没有结合口袋的结构难题。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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