福巴替尼(Lytgobi/Futibatinib)作为具有临床意义的第二代FGFR抑制剂的临床数据

　　成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)在调节多种生物过程中起着不可或缺的作用，FGFR通路失调与肿瘤发生有关。大约7%的癌症都存在FGFR异常，其类型和患病率差异很大。因此，FGFR已成为重要的治疗靶点。大多数正在开发的FGFR抑制剂都是ATP竞争性可逆抑制剂，与获得性耐药有关。福巴替尼是一种不可逆的FGFR1-4抑制剂，是针对多种癌症类型临床开发中最先进的共价抑制剂。在这里，简要介绍了FGFR和FGFR抑制剂在癌症中的作用，并讨论了支持福巴替尼作为具有临床意义的第二代FGFR抑制剂的最新数据。

　　福巴替尼是一种结构新颖、选择性强且有效的FGFR抑制剂，可与ATP结合口袋内FGFR激酶结构域中保守的半胱氨酸残基共价且不可逆地结合。由于该半胱氨酸残基在所有FGFR受体中都是保守的，因此福巴替尼可抑制所有4种FGFR亚型的激酶活性。独特的结合位点和不可逆结合使福巴替尼比可逆的ATP竞争性抑制剂更不易受到药物耐药突变的影响。多项开放标签I期研究在健康成年志愿者中评估了福替巴替尼的药代动力学。一项对[14 C]-福巴替尼的吸收、分布、代谢和排泄研究发现，福替巴替尼是血浆中循环中最丰富的成分；其他代谢物占循环成分的9%-13%。[14 C]-福巴替尼代谢后主要通过粪便途径排泄，在粪便或尿液中未检测到未代谢的福替巴替尼。

　　在一项针对质子泵抑制剂(PPI；兰索拉唑)的食物效应和药物相互作用(DDI)研究中，食用高脂肪、高热量食物会略微降低福巴替尼口服生物利用度，并延迟福巴替尼达到最大血浆浓度的时间，但这种差异无临床意义。兰索拉唑合用对福巴替尼药代动力学没有临床相关影响，表明福巴替尼可与PPI合用。在健康成年志愿者中进行的其他I期研究评估了福巴替尼在常见药物代谢CYP3A途径中的参与情况。评估了福巴替尼与咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）、伊曲康唑（一种CYP3A和P-gp的强效双重抑制剂）和利福平（一种CYP3A和P-gp的强效双重诱导剂）之间的DDI。多次服用福巴替尼不会影响咪达唑仑的药代动力学；因此，预计福巴替尼不会影响通过CYP3A代谢的伴随药物的暴露量。但是，与单独使用福巴替尼相比，伊曲康唑共同给药导致更高的血浆峰浓度和福巴替尼的血浆暴露量显著增加，而利福平共同给药会降低福巴替尼的暴露量。因此，应避免将福巴替尼与CYP3A和P-gp的强效双重抑制剂或诱导剂共福同给药，因为可能会产生显著的DDI。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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