他拉唑帕利/泰泽纳(Talzenna/talazoparib)成为BRCA突变乳腺癌患者的重要治疗武器

　　在PARP抑制剂家族中，奥拉帕利、尼拉帕利早已名声在外，而他拉唑帕利（Talazoparib）作为后起之秀，凭借更强的PARP捕获能力和优异的临床数据，成为BRCA突变乳腺癌患者的重要治疗武器。他拉唑帕利是一种口服的高选择性PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂。它的作用机制是抑制PARP酶的活性，阻止癌细胞对DNA单链断裂的修复。当单链断裂累积后，会转化为DNA双链断裂。而在携带BRCA1/2胚系突变的肿瘤细胞中，同源重组修复功能本就缺失，无法修复双链断裂，最终导致癌细胞死亡。这就是著名的“合成致死”原理。

　　他拉唑帕利目前在全球主要获批的适应症是：BRCA胚系突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。适用人群包括既往接受过化疗（新辅助、辅助或转移阶段治疗）的患者。对于激素受体阳性的患者，还需接受过内分泌治疗或不适合内分泌治疗。此外，他拉唑帕利在转移性去势抵抗性前列腺癌（尤其是HRR基因突变者）及卵巢癌中也有研究应用。与其他PARP抑制剂相比，他拉唑帕利有两个显著特点：第一，它对PARP酶活性的抑制浓度（IC50）极低，意味着活性非常强；第二，它具有高效的PARP捕获能力。所谓PARP捕获，是指药物将PARP蛋白“冻结”在DNA损伤位点上，形成难以修复的复合物，这种复合物最终转化为致命的双链断裂。他拉唑帕利的PARP捕获能力在同类药物中是最强的之一，因此即使在较低剂量（1mg每日一次）下，也能产生强大的抗肿瘤效应。

　　他拉唑帕利的疗效主要基于一项名为EMBRACA的III期开放标签、随机对照研究。该研究纳入了431例携带BRCA胚系突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，既往接受过不超过3线化疗。患者被随机分为他拉唑帕利组（1mg每日一次）和医生选择的化疗组（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。主要疗效结果：中位无进展生存期（PFS）：他拉唑帕利组为8.6个月，化疗组为5.6个月。他拉唑帕利将疾病进展或死亡风险降低了46%（HR=0.54，95%CI 0.41-0.71，p<0.0001）。客观缓解率（ORR）：他拉唑帕利组为62.6%，化疗组仅为27.2%，相差两倍以上。中位缓解持续时间：他拉唑帕利组为6.9个月，化疗组为3.9个月。总生存期（OS）：他拉唑帕利组中位OS为19.3个月，化疗组为19.5个月，无统计学差异。但需要注意的是，化疗组中有超过三分之二的患者在进展后交叉接受了PARP抑制剂治疗，这可能影响了OS的最终分析。安全性：他拉唑帕利最常见的副作用包括贫血（39%，其中3级以上占23%）、乏力（32%）、恶心（27%）、血小板减少（22%）、中性粒细胞减少（18%）。与化疗相比，他拉唑帕利的3级以上不良事件发生率略低（39%vs 48%），但贫血更为常见。因此用药期间需要定期监测血常规，必要时减量或暂停用药。

　　总体而言，他拉唑帕利口服便利，副作用可控，患者生活质量优于化疗。临床意义：EMBRACA研究证实，对于BRCA突变的晚期乳腺癌，他拉唑帕利相比传统化疗显著延长PFS，提高客观缓解率，且耐受性良好。目前他拉唑帕利已被NCCN、ASCO等权威指南推荐为BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌的优选治疗之一。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：他拉唑帕利(Talazoparib/Talacare)作为PARP抑制剂的适应症以及用法用量介绍

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