肺癌严重威胁着人们的健康,尤其是KRAS G12C突变的肺癌,一直是治疗上的难题。
从功能药效方面来讲,
正如所有靶向药物一样,索托拉西布也面临耐药的挑战。研究表明,长期索托拉西布处理可使KRAS G12C突变肿瘤细胞出现MAPK通路再激活,这是耐药的核心驱动因素。多数患者在使用索托拉西布数月内即可产生耐药。近期有研究揭示了全新的耐药机制:蓄积的索托拉西布结合型KRAS G12C可与DHX9蛋白相互作用,激活RAC1-PAK1信号轴,最终重新激活MAPK通路。这一发现为开发联合用药策略(如联合SOS1抑制剂或DHX9抑制剂)克服耐药提供了新思路。
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