索托雷塞(amg510/Sotorasib)为携带KRAS G12C突变的晚期肿瘤患者提供了首款靶向治疗选择

　　肺癌，特别是非小细胞肺癌，一直是全球范围内致死率蕞高的癌症之一。KRAS基因突变是多种实体瘤中最常见的驱动突变之一，长久以来因其蛋白表面缺乏明确的药物结合口袋，被业界视为“不可成药”的靶点。其中，KRAS G12C是一种特定的点突变，在非小细胞肺癌、结直肠癌等肿瘤中具有明确的致病作用，与不良预后相关。索托拉西布的研发成功，标志着针对这一顽固靶点取得了历史性突破。作为一种首创的口服、高选择性KRAS G12C抑制剂，它通过共价、不可逆地结合于突变蛋白，将其锁定在非活性状态，从而为携带该突变的晚期肿瘤患者提供了首款靶向治疗选择。

　　索托拉西布的作用原理具有开创性。它并非直接攻击始终处于激活状态的KRAS蛋白，而是巧妙地利用了KRAS G12C突变蛋白的生化特性。这种突变将甘氨酸（Glycine）替换为半胱氨酸（Cysteine），在蛋白表面创造了一个可供药物结合的、全新且可接近的半胱氨酸残基。索托拉西布的小分子结构被专门设计为与这一特定的半胱氨酸残基发生共价结合。此结合发生在KRAS蛋白处于其失活构象（与GDP结合的状态）时。药物通过这种不可逆的结合，将KRAS G12C突变蛋白稳定地“锁死”在失活状态下，阻断其与GTP结合进而激活下游MAPK等促增殖信号通路的能力。这种机制实现了对突变驱动的信号传导的深度抑制，同时理论上避免了对野生型KRAS的显著影响，体现了极高的选择性。

　　索托拉西布（AMG 510）主要适用于已接受过至少一次系统性治疗但病情仍然进展或不耐受的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者。传统治疗手段对这类患者通常效果有限，而索托拉西布（AMG 510）为他们提供了一个新的治疗选择。在促使索托拉西布（AMG 510）获批的CodeBreaK 100临床试验中：该试验是一项多中心、单臂、开放标签的2期临床试验，研究人员在124名具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，评估了索托拉西布（AMG 510）的疗效，这些患者的病情在接受过至少一种系统性治疗后仍有进展。患者每天口服960毫克索托拉西布（AMG 510），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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