伐美妥司他(Ezharmia/Valemetostat)为成人T细胞白血病淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤患者带来了新的曙

　　在血液肿瘤的治疗版图中，T细胞淋巴瘤一直是块难啃的硬骨头。复发难治患者往往面临"无药可用"的困境。2022年9月，日本厚生劳动省批准了一款全新机制的靶向药——伐美妥司他（Valemetostat Tosilate，商品名Ezharmia/エザルミア錠），这是全球首款获批的EZH1/2双重抑制剂，为成人T细胞白血病淋巴瘤（ATLL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者带来了新的曙光。

　　伐美妥司他的通用名为Valemetostat Tosilate（帕美妥司他托西酸盐），属于抗恶性肿瘤剂中的EZH1/2抑制剂类别，同时被列为剧药和处方药，需在专业血液肿瘤医师指导下使用。要理解伐美妥司他的独特之处，得先认识EZH1和EZH2这两个蛋白。它们是多梳蛋白抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，负责给组蛋白H3的27位赖氨酸（H3K27）加上甲基标记。当H3K27被三甲基化（H3K27me3）后，染色质会进入紧缩状态，导致肿瘤抑制基因被"沉默"。传统的EZH2选择性抑制剂（如他泽司他）只能阻断EZH2，但肿瘤细胞可能通过上调EZH1来补偿，导致H3K27me3水平部分恢复。而伐美妥司他同时靶向EZH1和EZH2，相当于把"备份通道"也切断，能更彻底地降低H3K27me3水平，重新激活被沉默的肿瘤抑制基因，从而抑制肿瘤细胞增殖。体外研究显示，其对EZH1的IC50为10.0 nM，对EZH2的IC50为6.0 nM，抑制作用强效且均衡。

　　值得一提的是，伐美妥司他的抗肿瘤活性不依赖于EZH2基因突变状态。在PTCL中，EZH2的获得性功能突变其实很少见，但EZH2蛋白过度表达与肿瘤增殖、疾病侵袭性强和预后不良相关。伐美妥司他通过双重抑制策略，无论患者是否存在EZH2突变，都能发挥抗肿瘤作用，这大大拓宽了潜在获益人群。一项在12个国家47个中心开展的开放标签、单臂II期试验，共纳入133例复发或难治性PTCL患者，其中119例经中心病理确认纳入疗效分析。数据截至2023年5月5日，中位随访12.3个月。从不同亚型来看，AITL（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）的缓解率最高，达到54.8%；PTCL-TFH为50.0%；FTCL为66.7%；而PTCL-NOS相对较低，为31.7%。PET-CT评估的ORR更高，达到52.1%，完全代谢缓解率（CMR）为26.9%。值得注意的是，有8.4%的患者在接受伐美妥司他治疗后成功桥接了异基因造血干细胞移植，其中6例在移植时已达到完全缓解。

　　伐美妥司他的问世，标志着T细胞淋巴瘤治疗从传统的细胞毒化疗迈入了表观遗传靶向治疗的新纪元。作为首个EZH1/2双重抑制剂，它不仅为ATLL和PTCL患者提供了新的治疗武器，也为后续EZH靶点药物的研发铺平了道路。不过，需要清醒认识到的是，该药目前尚未在中国内地获批上市。国内患者若有用药需求，需通过正规渠道前往日本等已上市国家就诊。同时，由于国内临床试验数据有限，日本药监部门要求企业在上市后开展全病例使用成绩调查，持续收集安全性与有效性数据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伐美妥司他(Ezharmia/Valemetostat)为血液系统恶性肿瘤的治疗提供了新选择

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