阿可替尼(Calquence/acalabrutinib)用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的侵袭性淋巴瘤，标准一线治疗为R-CHOP方案，但按细胞起源分型的ABC亚型患者因持续BCR信号激活，预后显著差于GCB亚型；且老年患者常因化疗耐受性差导致治疗强度不足、疗效下降。此前一代BTK抑制剂伊布替尼联合R-CHOP的PHOENIX研究未能达到主要终点，且60岁以上患者毒性增加、化疗给药强度降低，临床亟需更安全的BTK抑制剂实现联合增效。ACCEPT研究正是针对这一临床缺口开展的剂量探索与疗效验证研究。

　　研究共纳入38例经组织学确诊的初治DLBCL患者，其中7例后续经评估不符合入组标准被排除；可评估人群中位年龄64岁，年龄范围覆盖24-80岁，39%的患者年龄超过65岁，74%为男性。基线疾病特征偏高危：76%为III/IV期晚期，71%乳酸脱氢酶（LDH）水平异常升高，29%伴有发热、盗汗、体重下降等B症状，34%存在大块肿瘤病灶，24%为高国际预后指数（IPI）评分。研究采用剂量递增设计，先探索阿可替尼的II期推荐剂量（RP2D）：队列1纳入7例患者，给予阿可替尼100mg每日1次联合标准R-CHOP方案，未观察到剂量限制性毒性（DLT）；经安全评估后剂量递增至100mg每日2次，队列2纳入6例患者，同样未出现DLT。最终确定阿可替尼100mg每日两次为II期推荐剂量，后续扩展入组18例患者在该剂量下接受治疗，整体化疗共6个周期。在RP2D剂量的24例可评估合格患者中，88%的患者完成了全部6个周期的R-CHOP化疗，82%的患者完成了7个周期的阿可替尼治疗；所有R-CHOP化疗药物的中位相对剂量强度均维持在100%，年龄因素未对化疗给药强度产生显著影响，解决了一代BTK抑制剂影响化疗剂量的痛点。

　　整体缓解：RP2D剂量组总缓解率（ORR）达到96%，其中83%的患者达到完全代谢缓解（CMR），即PET/CT下肿瘤代谢活性完全消失。亚组获益全面：IPI评分≤2分的低危患者ORR达100%，IPI＞2分的高危患者ORR仍达90%；II/III期患者ORR为92%，IV期晚期患者ORR达100%。高危分型/突变获益：ABC亚型ORR达92%、CMR率75%，GCB亚型ORR与CMR率均为100%，两种分型均能从联合方案中获益；所有12例携带TP53突变的患者全部产生治疗应答，且24个月随访时均未出现疾病进展；2例双打击/三打击淋巴瘤患者均达到CMR且后续未进展。长期生存：中位随访时间30个月，患者24个月无进展生存率（PFS）为95%，无事件生存率（EFS）为90%，总生存率（OS）达96%。安全性特征：整体安全性与单用R-CHOP化疗相当，未显著增加化疗相关毒性。RP2D组93%的患者出现不同程度的治疗相关不良事件，其中73%为≥3级不良事件，主要为化疗常见的血液学毒性。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（37%）、发热性中性粒细胞减少症（13%）和腹泻（10%，显著低于一代BTK抑制剂联合化疗的发生率）。65岁以上患者≥3级不良事件发生率为63%，低于65岁及以下患者的77%，老年耐受性良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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